研究課題/領域番号 |
22K07248
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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研究機関 | 名古屋大学 |
研究代表者 |
伊藤 佐知子 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (70447845)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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キーワード | がん免疫応答 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 代謝 / がん免疫 |
研究開始時の研究の概要 |
チェックポイント阻害剤(ICI)は様々ながん種で治療効果が認められ臨床応用が進んでいる。一方、その治療効果は限定的であり、治療抵抗性の原因究明が求められている。本研究では、ICI治療抵抗性に関わるがん細胞の遺伝子異常に着目し、がん細胞の遺伝子発現変化に伴う腫瘍局所の免疫細胞の機能変化、および免疫機能変化をもたらすがん細胞側の要因を解析することで、ICI治療抵抗性機序を解明し、新たながん免疫療法の開発につなげる。
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研究実績の概要 |
本研究は、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)治療抵抗性に関わるがんの遺伝子変異を探索し、がんの遺伝子変異により治療抵抗性となる機序の解明を目的とし解析を進めている。ICI治療抵抗性に関与する因子を探索するため、TCGAデータベース上のICI治療を行った悪性黒色腫患者腫瘍のRNA-seqデータから治療効果の有無でGene Set Enrichment Analysis(GSEA)を行った。GSEAから治療効果に関与する遺伝子群を同定し、同定した遺伝子群の発現差による生存率を比較した結果、特定の分子の低発現群で有意に予後不良であることが明らかとなった。これらの治療予後に関連する分子に着目し、CRISPR-Cas9システムにより当該分子の発現を欠損させたマウスがん細胞株を作製した。当該分子欠損株を用いたin vitroおよび担がんマウスモデルでの解析から、当該分子欠損株に対して抗腫瘍免疫応答が抑制される可能性が示唆された。さらに、当該分子欠損株担がんマウスに抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体を投与したところ、野生株担がんマウスでみられた抗腫瘍効果が認められず、ICIに対し抵抗性を示すことが明らかとなった。がん細胞の当該分子発現が抗腫瘍免疫応答に関与する機構を明らかにするため、当該分子欠損株及び野生株の担がんマウス腫瘍からCD8+T細胞及びCD45-細胞を単離し、RNA-seq解析を行なった。その結果、当該分子欠損株担がんマウスの腫瘍浸潤CD8+T細胞では活性化や増殖に関連する遺伝子群の発現が有意に低下し、また、がん細胞において代謝に関わる遺伝子群の発現が野生株に比べ亢進していることが明らかとなった。今後、がん細胞の当該分子発現低下による代謝変化に伴う抗腫瘍免疫応答の変化について解析を進める。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題の達成に向けて、ICI治療を行った悪性黒色腫患者の腫瘍のRNA-seqデータからICI治療抵抗性に関わる分子を同定した。当該分子の発現欠損マウスがん細胞株を作製し、in vitroおよびin vivoでの検討、および担がんマウス腫瘍のRNA-seq解析を実施した。その結果、当該分子欠損株担がんマウスでは腫瘍浸潤CD8+T細胞の活性化に関わる遺伝子発現が抑制されることが示され、がん細胞の当該分子発現欠損が抗腫瘍免疫応答の抑制に関わることを明らかにした。以上のことから、本年度はおおむね順調に進展していると考えられる。
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今後の研究の推進方策 |
担がんマウス腫瘍のRNA-seq解析の結果、当該分子欠損株の担がんマウス腫瘍で、代謝に関わる遺伝子群の発現が亢進することが明らかとなったことから、当該分子発現の抑制によりがん細胞の代謝が変化するメカニズム、さらには、がん細胞の代謝変化に伴う腫瘍浸潤CD8+T細胞の分化・増殖・代謝といった動態変化を詳細に解析し、当該分子発現低下により抗腫瘍免疫応答が抑制される機序を明らかにする。また、CD8+T細胞の活性化を抑制する代謝環境に関連する経路を特定することにより、当該経路を調節する薬剤の探索を進め、マウスモデルでこれらの候補薬剤と免疫療法の併用により治療効果が向上するかの検討を行い、より効果的ながん免疫療法の開発につなげる。
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