| 研究開始時の研究の概要 |
Hippo 経路はがん抑制経路として認識されている.Hippo 経路の抑制状態は癌症例で高頻度に認められ, 上皮間葉転換を誘導し浸潤・転移を高め, 予後との関連が示されており, がん治療において重要な経路となると考えられている. 胃癌細胞においてトロンビン受容体であるPAR1の活性が, Hippo 経路の抑制とそれに伴う浸潤・転移の増悪を示した. そこで，胃癌細胞でのHippo 経路の下流に位置する転写因子の不活化とPAR1との関係を解析し, PAR1拮抗剤でのHippo 経路の制御と期待される効果，効能を適切に評価し，PAR1を介したHippo 経路を標的とする胃がん治療の実現を探求する.
|
| 研究実績の概要 |
細胞増殖制御は様々な形で解析が行われたが, 細胞接触や機械的刺激による増殖制御につ
いては, まだ不明な点も多い. Hippo 経路はショウジョウバエで発見された接触抑制の鍵となる経路で, ほ乳類にも保存され, 器官のサイズや制御, がん抑制経路として認識されている.Hippo 経路の抑制状態は癌症例で高頻度に認められ, さらに, 上皮間葉転換を誘導し浸潤・転移を高め, 予後の増悪との深い関連が示されており, がん治療において重要な経路となると考えられている. 我々は, ヒト胃癌細胞とトロンビンの関連について研究を続け, トロンビン受容体であるPAR1活性が, Hippo 経路の抑制とそれに伴う浸潤・転移の増悪を示した. そこで，ヒト胃癌細胞でのHippo 経路の下流に位置する転写因子YAP，TAZの不活化とPAR1との関係を詳細に解析し, PAR1拮抗剤でのHippo 経路の制御と期待される効果，およびその効能を適切に評価し，PAR1を介したHippo 経路を標的とする胃がん治療の実現への方策を探求することを目的とした.
PAR1アンタゴニストであるSCH79797を用いたマウスの腹膜播種モデルで、抗腫瘍効果を確認した.
今後は, さらに臨床応用されているPAR1アンタゴニストのvorapaxarでの抗腫瘍効果をin vivo, in vitroで検討を行う.
|
