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ヒアルロン酸誘導体がんワクチンのメモリーT細胞誘導作用とがん再発抑制機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K07277
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
研究機関三重大学

研究代表者

百瀬 文康  三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座助教 (20798326)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードがんワクチン / T細胞療法 / Stem-like T cell / Antigen spreading / ワクチン / がん免疫療法 / CD8+T細胞 / ヒアルロン酸ナノゲル / T細胞輸注療法
研究開始時の研究の概要

申請者らはがんワクチンの開発過程において、ヒアルロン酸誘導体を基盤としたワクチンが従来型ワクチンと比べ、迅速かつ高効率に所属リンパ節に移行することを見出した。さらに申請者は本ワクチンをCD8+T細胞と共に担癌マウスに投与した結果、本ワクチンがネオアンチゲン特異的細胞傷害T細胞を強力に誘導し、腫瘍を消失させ、再発を抑えることを明らかにした。これらの結果より、本ワクチンがエフェクター/メモリーCD8+T細胞を強力に誘導し腫瘍を治癒、再発予防できる可能性が示唆された。本研究では本ワクチンの細胞性免疫誘導機構及び獲得・記憶免疫機構を解明し、がん治療・再発予防ワクチンに向けた臨床応用の基盤を構築する。

研究実績の概要

本研究課題では、ヒアルロン酸誘導体を基盤としたがんワクチンとTCR-T細胞療法を用いたがん免疫療法の強力かつ持続的な抗腫瘍作用及び再発抑制機序について解明する。本年度はまず、本ワクチン抗原の抗原提示細胞(APC)や抗原提示機構について明らかにするため、蛍光標識ワクチンをマウスに投与し、Flow cytometerを用いて所属リンパ節中の各種APCによるワクチン抗原の取り込みについて検討した。その結果、本ワクチンは樹状細胞やマクロファージ、ランゲルハンス細胞等、多様なProfessional APCsに取り込まれ、これらのAPCsを活性化することが明らかとなった。また、上記のプロセスに続くcross-presentationを介した抗原特異的CD8+ T細胞の増殖は、各種APCに高発現するヒアルロン酸レセプターCD44のブロッキングにより抑制され、本機構にはCD44が関与している可能性が示唆された。また、10x Chromiumを用いてCD8+ T細胞のシングルセル解析を実施した結果、ワクチン投与群は、IfngやGzmb遺伝子等の発現を認め、ワクチン及びTCR-T細胞併用群の抗原特異的輸注CD8+ TCR-T細胞は、Tcf7やGzmm等を発現したStem-like CD8+ T細胞のクラスターを示した。また、抗原特異的輸注CD8+ T細胞は、全身や腫瘍内にも高頻度で認められ、10x Visiumを用いて腫瘍内浸潤リンパ球(TILs)の空間的遺伝子発現解析を実施したところ、腫瘍内にもmultifunctionalなCTLのクラスターが認められた。さらに、本併用療法により腫瘍が完全退縮しその後再発なく長期間生存している個体を解析した結果、抗原特異的メモリーCD8+ T細胞を認め、本ワクチンのブースター接種により同T細胞は飛躍的に増加し、長期間維持されることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の成果の一つは、ヒアルロン酸誘導体を基盤としたがんワクチンの抗原提示機構に着目し、本ワクチンがヒアルロン酸レセプターCD44を高発現した多様なProfessional APCsと相互作用し、cross-presentationや抗原特異的CD8+ T細胞の増殖・活性化に関与している可能性を示した。また、シングルセルレベルでの解析により、Professional APCsにより誘導された抗原特異的CD8+ T細胞はEffector/Memoryフェノタイプに加え、その多くがStem-likeフェノタイプを示し、腫瘍内にはmultifunctionalなCTLsが浸潤していることを明らかにした。また、二つ目の成果は、本併用療法により完全奏功に至った個体のメモリー形成及びAntigen spreadingに着目し、本併用療法が持続的なメモリーCD8+ T細胞や標的ネオアンチゲン以外のネオアンチゲンに対するCD8+ T細胞を誘導している可能性を示した。これらの知見は、本がん免疫療法の強力かつ持続的な抗腫瘍作用及びその再発抑制機序の解明という本研究課題の目的に有用で、その一因を担っていると考えられ、大変有意義な成果が得られた。

今後の研究の推進方策

本年度得られた研究成果を基にさらに分子レベルでの解明を行うため、今後はシングルセル遺伝子発現解析や空間的遺伝子発現解析で得られたデータの詳細解析を実施し、持続的な抗腫瘍作用に関わる分子の探索を行う。さらに、再発抑制因子を探索するため、本併用療法により完全奏功に至り、その後再発なく長期間生存している複数の個体を用いて、抗原特異的メモリー応答の持続性やAntigen spreadingの誘導とそのネオエピトープの同定を試み、ヒアルロン酸誘導体を基盤としたがんワクチンとTCR-T細胞療法を用いたがん免疫療法の強力かつ持続的な抗腫瘍作用及びその再発抑制機構の核心に迫っていきたいと考える。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 3件) 産業財産権 (3件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] A phase 1 trial of <scp>NY‐ESO</scp> ‐1‐specific <scp>TCR</scp> ‐engineered T‐cell therapy combined with a lymph node‐targeting nanoparticulate peptide vaccine for the treatment of advanced soft tissue sarcoma2023

    • 著者名/発表者名
      Ishihara Mikiya、Nishida Yoshihiro、Kitano Shigehisa、Kawai Akira、Takada Kohichi、Emori Makoto、Kageyama Shinichi、Shiku Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 152 号: 12 ページ: 2554-2566

    • DOI

      10.1002/ijc.34453

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] A novel cancer vaccine based on hyaluronic acid nanogel drives a potent and sustainable antitumor immunity against metastatic- and ICI-resistant-tumors with long lasting memory CD8+ T cells2024

    • 著者名/発表者名
      Fumiyasu Momose, Takashi Nakai, Kohei Yabuuchi, Makiko Yamane, Tae Hayashi, Linan Wang, Yoshiyuki Nakagawa, Shogo Aso, Toru Katsumata, Tsuyoshi Shimoboji, Yoshihiro Miyahara
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 強力なメモリーCD8+ T細胞を誘導し得る新規ヒアルロン酸ナノゲルがんワクチンの抗腫瘍作用・再発抑制機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第27回日本がん免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒアルロン酸ナノゲルを基盤とした新規がんワクチンデリバリーシステムとTCR-T細胞輸注療法を用いた複合的がん免疫療法の研究開発2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第39回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Analysis of mechanism of antitumor effect with long lasting memory induced by a novel cancer vaccine based on hyaluronic acid nanogel2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒアルロン酸ナノゲルを用いたがんワクチンのT細胞性免疫誘導を介した抗腫瘍・再発抑制作用2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第27回日本ワクチン学会 第64回日本臨床ウイルス学会 合同学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Hyaluronic acid nanogel cancer vaccine: powerful and versatile priming tool for combinational T cell therapy2023

    • 著者名/発表者名
      Takashi Nakai, Fumiyasu Momose, Kohei Yabuuchi, Shogo Aso, Toru Katsumata, Tsuyoshi Shimoboji, Yoshihiro Miyahara
    • 学会等名
      AAPS 2023 PHarmSCi 360
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒアルロン酸ナノゲルワクチンはPmel-1由来TCR-T細胞との併用によりgp-100 tet+ CTLを強力に誘導し、B16F10メラノーマを退縮させる2022

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康、中井 貴士、藪内 昂平、中川 慶之、麻生 尚吾、勝又 徹、下房地 剛、珠玖 洋
    • 学会等名
      第26回日本がん免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒアルロン酸ナノゲルを用いたペプチドがんワクチン開発2022

    • 著者名/発表者名
      中井 貴士、百瀬 文康、藪内 昂平、中川 慶之、麻生 尚吾、勝又 徹、下房地 剛、珠玖 洋
    • 学会等名
      第26回日本がん免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Combination Immunotherapy of Adoptive T Cell Therapy with Hyaluronic Acid (HA) Nanogel Based Cancer Vaccine2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Shiku, Takashi Nakai, Fumiyasu Momose, Kohei Yabuuchi, Yoshiyuki Nakagawa, Shogo Aso, Toru Katsumata,Tuyoshi Shimoboji
    • 学会等名
      The 7th Annual CAR-TCR Summit
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Hyaluronic acid nanogel cancer vaccine strongly induce gp100 specific CTL and regress B16F10 melanoma with TCR-T therapy2022

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康、中井 貴士、藪内 昂平、勝又 徹、珠玖 洋
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Hyaluronic acid nanogel based cancer vaccine, in combination with adoptive T cell therapy totally suppresses ICI resistant-tumors2022

    • 著者名/発表者名
      Fumiyasu Momose, ◯Takashi Nakai, Kohei Yabuuchi, Toru Katsumata,Tuyoshi Shimoboji, Hiroshi Shiku
    • 学会等名
      SITC 37th Annual Meeting & Pre-Conference Programs
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [産業財産権] ヒアルロン酸誘導体、医薬組成物、及び医薬組成物の製造方法2023

    • 発明者名
      藪内 昂平, 中井 貴士, 百瀬 文康, 珠玖 洋
    • 権利者名
      藪内 昂平, 中井 貴士, 百瀬 文康, 珠玖 洋
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 医薬組成物2022

    • 発明者名
      百瀬 文康、珠玖 洋、中井 貴士、藪内 昂平
    • 権利者名
      百瀬 文康、珠玖 洋、中井 貴士、藪内 昂平
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] ヒアルロン酸誘導体、医薬組成物、及び医薬組成物の製造方法2022

    • 発明者名
      藪内 昂平、中井 貴士、百瀬 文康、珠玖 洋
    • 権利者名
      藪内 昂平、中井 貴士、百瀬 文康、珠玖 洋
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2022-088995
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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