食道癌における腫瘍関連Bリンパ球の役割

• 研究課題/領域番号: 22K07278
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 林 芳矩 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (20882236)
• 研究分担者: 和田 尚 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (70243459) ; 牧野 知紀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80528620)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 食道癌 / 腫瘍免疫 / 腫瘍浸潤リンパ球

研究開始時の研究の概要

Bリンパ球は生体内の液性免疫の中心的役割を果たす細胞である。悪性腫瘍に対する抗腫瘍免疫においても徐々に注目を浴びる一方で、がん組織周囲のB細胞には抗腫瘍と腫瘍促進の相反する二面的な特徴が報告されており、悪性腫瘍および生体に対する総合的・臨床学的な役割と意義は十分に解明されていない。本研究ではB細胞自身のもつ機能と、がん免疫微小環境における他の免疫細胞との相互作用という点に着目し、腫瘍局所と末梢血の双方からのアプローチで経時的免疫モニタリングを行うことにより食道癌における腫瘍関連B細胞の役割・機序と解明し、難治性である食道癌の新規治療標的の同定、個別化免疫治療への応用、治療成績の改善を目指す。

研究実績の概要

本研究では食道癌における腫瘍浸潤Bリンパ球の臨床的意義を評価する目的で食道癌切除標本における免疫組織化学によるリンパ球浸潤量を評価した。
観察を続ける中で腫瘍辺縁に形成される三次リンパ構造(TLS:Tertiary Lymphoid Structure)の不均一性を同定し、この定量的評価を確立することで疾患予後の指標となり得る可能性を見出した。腫瘍辺縁TLSは症例間でその発現性と成熟性が異なり、TLS高発現症例は腫瘍病勢が低く血清栄養指標が高いこと、またTLS高発現が独立した予後規定因子であることが示された。またこうした予後の層別化は成熟TLSのみが寄与していることが判明した。成熟TLSは未成熟TLSと比較して構成免疫細胞の多様性に富んでおり、特にCD138陽性形質細胞の著しい集積が認められた。
さらに食道癌における腫瘍浸潤Bリンパ球およびTLSのプロファイルと免疫治療奏効性との関連を調査した。切除不能進行・再発食道癌に対して抗PD-1抗体治療を実施したコホートを用いて腫瘍辺縁TLSを評価した所、TLSの発現性および成熟性が高い症例において上記免疫治療の奏効例が多く、また治療後予後が優位に高いことが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現状の実験結果が患者予後や治療効果と関連し、バイオマーカーとなり得る可能性が示されており、概ね順調に計画が進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は腫瘍浸潤Bリンパ球のより詳細な分画の分類や、それらの機能的評価、他の免疫細胞に及ぼす影響に関して研究を進める方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Density and maturity of peritumoral tertiary lymphoid structures in oesophageal squamous cell carcinoma predicts patient survival and response to immune checkpoint inhibitors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Makino T, Sato E, Ohshima K, Nogi Y, Kanemura T, Honma K, Yamashita K, Saito T, Tanaka K, Yamamoto K, Takahashi T, Kurokawa Y, Miyata H, Nakajima K, Wada H, Morii E, Eguchi H, Doki Y.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: - 号: 12 ページ: 2175-2185
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02235-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinicopathological significance of tumor infiltrating T and B lymphocytes in Esophageal Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Hayashi
  • 学会等名: AOS 2022 (International Congress of Asian Oncology Society 2022)
  • 国際学会
• [備考] 食道がんの予後マーカーを発見！がん周囲の “三次リンパ様構造”の成熟性が 免疫療法の - ResOU
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230515_1
• [備考] 食道がんICI治療、三次リンパ様構造評価が予後マーカーとなる可能性－阪大
  • URL: https://www.qlifepro.com/news/20230522/ici-2.html