中枢神経炎症性疾患の治療を遺伝・免疫・血清学的指標を用いて最適化する方法の確立

• 研究課題/領域番号: 22K07351
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
• 研究分担者: 松下 拓也 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00533001) ; 吉良 潤一 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305) ; 磯部 紀子 九州大学, 医学研究院, 教授 (60452752) ; Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 環境因子 / 遺伝的要因 / 視神経脊髄炎スペクトラム障害 / 免疫細胞 / 予後不良因子 / バイオマーカー / 治療選択

研究開始時の研究の概要

中枢神経系の炎症性疾患である多発性硬化症および視神経脊髄炎スペクトラム障害は、いずれも適切な治療を行わないと将来身体機能障害や認知機能障害を来たす疾患である。近年様々な薬剤が使用できるようになってきているが、患者ごとに経過や治療反応性が異なるとともに、最適な治療薬を選択する指標は存在しない。そこで本研究では、患者の遺伝学的・免疫学的背景、疾患の活動性のバイオマーカー指標を総合的に評価し、どの治療薬を選択することが最適かを患者ごとに判断できるようになることを目的とする。これにより患者の長期予後を改善させ、過度な治療による不要なリスクを避け、さらには医療経済への負担も軽減させることが期待される。

研究実績の概要

多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）の予後不良因子として、男性、高齢発症、喫煙、高い再発率、脳病変が多いこと、脊髄病変、髄液中オリゴクローナルバンドなどが知られているが、日本人における検討は少ない。我々は過去に喫煙歴のある者は障害度、重症度が高いことを示しており、前年度には疾患修飾薬で治療を受けているMS患者の疾患活動性が、喫煙の有無で影響を受けること、つまりフィンゴリモドおよびフマル酸ジメチルで治療を受けているMS患者では、喫煙者の方が非喫煙者より再発およびMRI活動性残存のリスクが高いことを明らかにした（Tanaka E, et al. Mult Scler Relat Disord 2023）。現在は、より多くの日本人データをもとに、日本人の予後不良因子を明らかにすべく、解析を進めるとともに、本結果をほかのコホートに当てはめて本当に予後不良因子かの確認を進める予定である。さらに臨床情報にニューロフィラメント軽鎖やグリア線維性蛋白などの血中バイオマーカーを追加することで、予後予測精度が上がるのかを検証する予定である。
MS患者のγδT細胞を含むT細胞、B細胞、単球、NK細胞分画の割合をフローサイトメトリー法を用いて評価したため、患者背景や予後との関連などの解析を進めている。
またMS患者の認知機能とMRI上の脳萎縮や病巣容積との関連についてもデータを収集し日本人MSの遺伝的リスク因子とされているHLA-DRB1*15:01やDRB1*04:05の有無との関連について現在解析および論文化を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

データ収集を行い、現在解析作業を進めている。

今後の研究の推進方策

MS予後不良因子の確からしさを他のコホートで検証する作業を進める予定である。さらにニューロフィラメント軽鎖やグリア線維性蛋白などの血中バイオマーカー測定を追加で行い、予後予測精度が上がるのかを検証する予定である。
MS患者のγδT細胞を含むT細胞、B細胞、単球、NK細胞分画の割合をフローサイトメトリー法を用いて評価したため、患者背景や予後との関連などの解析を進めている。
またMS患者の認知機能とMRI上の脳萎縮や病巣容積との関連についてもデータを収集し日本人MSの遺伝的リスク因子とされているHLA-DRB1*15:01やDRB1*04:05の有無との関連について現在解析を進め、論文化の予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of smoking on disease activity in multiple sclerosis patients treated with dimethyl fumarate or fingolimod (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka E, Watanabe M, Fukumoto S, Masaki K, Yamasaki R, Matsushita T, Isobe N
  • 雑誌名: Mult Scler Relat Disord 巻: - ページ: 104513-104513
  • DOI: 10.1016/j.msard.2023.104513
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 多発性硬化症におけるγδ型T細胞の病態関与と治療反応性バイオマーカーとしての有用性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 充, 松尾 江梨子, 篠田 紘司, 田中 栄蔵, 小栁 文乃, 福元 尚子, 眞﨑 勝久, 松下 拓也, 吉良 潤一, 磯部 紀子
  • 学会等名: 第35回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Dimethyl fumarate treatment showed unique change of γδ T cell subsets in multiple sclerosis patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Watanabe, Eriko Matsuo, Shoko Fukumoto, Eizo Tanaka, Katsuhisa Masaki, Takuya Matsushita, Jun-ichi Kira, Noriko Isobe
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Association between HLA subtype and efficacy of glatiramer acetate in Japanese multiple sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Eizo Tanaka, Mitsuru Watanabe, Shoko Fukumoto, Katsuhisa Masaki, Takuya Matsushita, Noriko Isobe
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Low gray matter volume can predict cognitive decline in Japanese patients with multiple sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shoko Fukumoto, Mitsuru Watanabe, Masaaki Niino, Katsuhisa Masaki, Takuya Matsushita, Ayako Sakoda, Fumie Hayashi, Jun-ichi Kira, Noriko Isobe
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Factors Associated with Glatiramer Acetate Efficacy in Japanese Multiple Sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Eizo Tanaka, Mitsuru Watanabe, Shoko Fukumoto, Koki Suezumi, Katsuhisa Masaki, Takuya Matsushita, Noriko Isobe.
  • 学会等名: 14th Congress of the Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (PACTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人多発性硬化症患者におけるグラチラマー酢酸塩の有効性に関与する因子の検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中栄蔵, 渡邉充, 福元尚子, 眞﨑勝久, 松下拓也, 磯部紀子
  • 学会等名: 第34回日本神経免疫学会学術大会
• [学会発表] 日本人多発性硬化症患者における高次脳機能とMRIパラメータ変化との関連. (2022)
  • 著者名/発表者名: 福元尚子, 渡邉充, 新野正明, 松下拓也, 眞﨑勝久, 迫田礼子, 林史恵, 吉良潤一, 磯部紀子
  • 学会等名: 第34回日本神経免疫学会学術大会