| 研究課題/領域番号 |
22K07357
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
小黒 明広 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (00292508)
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| 研究分担者 |
今高 寛晃 兵庫県立大学, 工学研究科, 教授 (50201942)
植村 武史 城西大学, 薬学部, 准教授 (50401005)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | RAN翻訳 / ポリアミン / リピート病 / 無細胞翻訳系 / 筋強直性ジストロフィー / RNA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リピート病は、遺伝子内の異常伸長した繰り返し配列に起因する疾患群である。特定のリピート配列では翻訳開始コドンを必要としない特殊な翻訳（RAN翻訳）が誘導され、これが発症の原因となる。これまでにRAN翻訳誘導の分子機構は明らかになっていない。
本研究は、我々の先行研究でRAN翻訳を誘導することが判明したポリアミンに着目し、無細胞翻訳系、培養細胞系、モデル生物系と段階的に解析を進め、RAN翻訳誘導におけるポリアミンの作用機序およびポリアミンとその関連因子の制御による病態抑制効果を解明する。
本研究より、ポリアミンと関連因子を標的としたリピート病の新規治療法の開発につなげていく。
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| 研究成果の概要 |
遺伝子内の異常な繰り返し配列を原因とするリピート病で、リピート配列に依存して行われる非標準型翻訳＝リピート関連非AUG翻訳(RAN翻訳)が誘導され、病態発症の原因となることが知られている。しかし、RAN翻訳の誘導機構は不明な部分が多い。本研究は、生理活性物質ポリアミンとRAN翻訳誘導の関連性を、筋強直性ジストロフィー２型の原因となるCCUGリピートを用いて、ヒト無細胞タンパク質合成系と培養細胞で解析を行った。その結果、ポリアミンがリピートRNAの立体構造を安定化し、RAN翻訳を誘導することを明らかにした。さらに、リピート配列内のCUGコドンからRAN翻訳が開始されることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果より、CCUGリピート由来のRAN翻訳は、ポリアミンがリピートRNAの立体構造を安定化することで、43S開始前複合体のスキャニングの停滞を引き起こし、その間にCCUGリピート配列内のCUGコドンが開始コドンとして選ばれ、RAN翻訳が行われる、というモデルが導き出され、今までに未解明だったRAN翻訳の分子機構を明らかにできた。この分子機構を基盤とすることで、ポリアミンの作用抑制やリピートRNAの構造安定性の緩和といった、RAN翻訳の抑制に対するアプローチ方法が明確となり、筋強直性ジストロフィー２型をはじめとする、難治性疾患であるリピート病の治療方法の開発へとつなげることができる。
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