| 研究課題/領域番号 |
22K07359
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
熱田 直樹 愛知医科大学, 医学部, 特命准教授 (90547457)
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| 研究分担者 |
中村 亮一 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80723030)
道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703)
祖父江 元 愛知医科大学, 災害医療研究センター, 理事長 (20148315)
藤内 玄規 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 助教 (00748353)
陸 雄一 愛知医科大学, 分子医科学研究所, 講師 (50748382)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / 神経病理解析 / 疾患レジストリ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の臨床像・ゲノム背景は多様であり、病態抑止治療開発のためには個別患者の多様な背景病態を臨床ゲノム情報から把握し,適切な個別介入に結び付ける必要がある。そのためにはALSの臨床ゲノム情報とそれぞれの患者の神経病理像を結び付ける情報の蓄積が必要であるが,これまで困難であった。本研究では前向き縦断的臨床情報とゲノム情報が蓄積されたALS大規模患者レジストリと神経病理拠点との連携拠点における解析を行い、ALS患者の臨床像,経過,ゲノム背景から神経病理の形態像,免疫組織化学的特徴,病態関連分子の分布を予測できるようにし適切な病態抑止治療を開発するための患者層別化につなげる。
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| 研究実績の概要 |
多施設共同ALS患者レジストリであるJaCALSでは、臨床情報は前向きに患者の死亡まで経過観察している。患者登録は継続中であり、さらなる症例登録、試料の蓄積を行った。検体管理・利用体制の整備運用、データ管理とクオリティコントロールを継続した。また、登録時に血液検体からDNA抽出および不死化リンパ球作製を行った。この登録患者で逝去され剖検が実施された例の一部について、愛知医科大学加齢医科学研究所の神経病理リソースに蓄積があり、それら症例のデータ連結を進めた。
病理学的解析では、ALSの主要な病態関連タンパク質（TDP-43、FUS、SOD-1など）の凝集に基づいて、免疫組織化学的分類を行った。。また、タンパク質不溶性分画、DNA、およびmRNAを抽出し、それぞれタンパク質コンフォーメーションの評価、遺伝子発現パターンの
解析を行い得られた病理学的所見と臨床データを連結して、病態関連タンパクの分布や生化学的性状と、臨床経過や脳萎縮との相関を検討した。
JaCALSの臨床ゲノム解析では、JaCALS に登録された1807例で、線形回帰分析を用いてSNPと発症年齢の関連を検討し、ゲノムワイド有意な関連を示すSNPを同定した。得られた回帰係数から、このSNPのTアレルを一つ持つ場合、持たない場合と比べて4.1歳早く発症することが示された。このSNPに関連する遺伝子発現について、神経病理リソースを用いた解析を進めていく。
我が国に多いSOD1遺伝子G93S変異例について、臨床ゲノムデータと神経病理を連結した解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
新型コロナウィルスの影響により、研究者の感染や、家族の感染により、研究を一時中断せざるを得ない時期があった。そのため一部に遅れがあるが、おおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
新型コロナウィルスの影響で令和4年度に達成が出来なかった部分を含め、当初の計画通り研究を遂行していく。
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