| 研究課題/領域番号 |
22K07360
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
木村 俊哉 関西医科大学, 医学部, 助教 (10622186)
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| 研究分担者 |
六車 恵子 関西医科大学, 医学部, 教授 (30209978)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 神経変性 / 筋委縮性側索硬化症 / ALS / オプティニューリン / iPS細胞 / 筋萎縮性側索硬化症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オプティニューリン(OPTN)は緑内障や筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子であり、また前頭側頭葉変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病など多くの神経変性疾患の発症機構にも関与すると想定されている。我々はOPTN変異が神経細胞死を引き起こす分子機構の解明を目指し、神経変性疾患の中でも特に治療法開発ニーズが高いALSに着目した。本研究ではOPTN変異型ALS患者のiPS細胞から病態モデルを構築し、本疾患の神経変性機構を解明することを目的とする。本研究はOPTNが関与する神経変性の根本原因を究明し、ALSの早期診断、早期治療介入、さらには発症予防への道を拓くものである。
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| 研究実績の概要 |
オプティニューリン(OPTN)は緑内障や筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子であり、前頭側頭葉変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病など多くの神経変性疾患の発症機構にも関与すると想定されている。本研究では治療法開発ニーズの高いALSに着目し、OPTN変異型家族性ALS患者のiPS細胞を用いて、本疾患の神経変性機構を解明することを目的とする。
OPTN変異型ALS患者のiPS細胞、および健常者由来のiPS細胞から分化誘導した脊髄運動神経の二次元培養系を用いて、剖検脳で報告されているALS病態（細胞萎縮、軸索変性、細胞死、封入体形成、小胞体ストレス、ゴルジ体異常など）を解析した。その結果これらの表現型には発現順序があることが分かってきた。早期に現れる表現型が、後に続く表現型のトリガーとなっている可能性がある。発現順序のうちの一部は剖検脳からも推測されていたが、推測を実験データとして確認しつつあり、またそれ以外の部分は新しい知見である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
OPTN変異型ALSモデルを用いて病態を再現し、さらにそれらの発現順序を特定しつつあるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
表現型の発現順序を決定し、そのうち最も早期に現れる表現型を特定する。その上で最早期表現型とOPTN変異の間をつなぐ分子機構の解明に注力する。そのために超解像顕微鏡、電子顕微鏡、トランスクリプトーム解析を実施する予定である。これによって神経変性の最早期異常の分子機構を解明する。
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