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アストロサイトによる緑内障性視神経傷害の分子基盤解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K07368
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所 (2023)
山梨大学 (2022)

研究代表者

篠崎 陽一  公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 副参事研究員 (10443772)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードグリア / 緑内障 / アストロサイト / 神経変性 / 網膜 / 1細胞RNAシークエンス
研究開始時の研究の概要

緑内障は日本における中途失明原因第一位の疾患であり、網膜神経節細胞(RGC)の細胞死が失明を引き起こすが、申請者は最近、非神経細胞「アストロサイト」の機能異常がRGC傷害を誘導する事を世界に先駆けて発見した。従って、本マウスを緑内障モデルとして用いてその分子病態を解明する。特に、①アストロサイトが神経傷害性に変化する分子機構、②RGC傷害誘導機構解明、③アストロサイトを標的とする治療法の探索を行う。

研究実績の概要

本年度は、昨年明らかにしたアストロサイトの変化がどのように網膜神経節細胞(RGC)の傷害につながるかを明らかにするため、1細胞RNAシークエンスによってRGC細胞集団のサブクラスター解析を行った。RGCを遺伝子発現パターンから2つのサブグループに分離することに成功した。1つのサブグループは、ABCA1欠損に伴って顕著に細胞数が減少した。つまりこのサブグループが緑内障に対して脆弱であると推察された。このRGCサブグループの遺伝子発現を見てみると、特に興奮性神経伝達に関わる遺伝子群が高発現しており、ABCA1欠損に伴い特にGrin3a(NMDA受容体のNR3Aサブユニットをコード)が劇的に低下することを見出した。NMDA受容体はNR1, NR2およびNR3サブユニットで構成されるが、NR3はドミナントネガティブ型サブユニットとして知られており、Ca2+透過性を負に制御する。NR3サブユニットの減少によって過剰なNMDA受容体活性化とCa2+の過剰流入に伴う興奮毒性が惹起されると考えられた。アストロサイト特異的ABCA1欠損マウスの硝子体内に低用量のグルタミン酸を投与すると、コントロールでは10%程度のRGC脱落が見られたが、アストロサイト特異的ABCA1欠損マウスでは脱落の程度が3倍以上に増悪した。昨年度の結果から、アストロサイトがケモカインを発現していることを明らかとなっていたが、それらの受容体であるCCR5やCXCR4などはRGC特異的に発現していることを明らかとした。以上の結果から、アストロサイトのABCA1遺伝子が欠損すると、アストロサイトの性質が変化してケモカイン産生を惹起し、それを受容したRGCにおいてNR3A発現が低下することでグルタミン酸/NMDA受容体を介した興奮毒性が惹起されると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度、本年度の研究結果をまとめた論文をScience Advances誌に掲載することが出来た。本成果はプレスリリース発表を行い、日本科学新聞や客観日本(中国の科学研究紹介Webサイト)のほか、様々なWebニュースで取り上げられた。さらに、日本神経科学トピックス、生化学ミニレビュー、あたらしい眼科、日本眼科学会会誌などでも研究内容を紹介し、「グリア細胞が正常眼圧緑内障の引き金となる」という全く新しい病態発症機構について広く周知することができた。グリアと視覚病態との関連性については未だ未解明な部分が多く、様々な可能性が考えられる。このような可能性を議論するために、Frontiers Ophthalmology誌にて”Glial Interactions in Glaucoma”というテーマで原著論文や総説を募集し、取りまとめる機会を得た。現在、グリアが起点となる緑内障病態について世界中の研究者に呼びかけているところである。
一方、何故/どのようにABCA1欠損がアストロサイトを病的な性質へと導くのかについては未だ明らかになっていない。これまで、神経傷害性アストロサイトの誘導には「A1アストロサイト」と呼ぶ、特定の遺伝子セットで特徴づけられる状態やその上流制御因子としてIL-1a, TNF, C1qなどが報告されている(Liddelow et al. Nature 2017)。しかしながら、今回の我々のモデルではそのような遺伝子発現変化は認められず、ことなる制御メカニズムによって規定されていると推定された。

今後の研究の推進方策

今後の研究の推進方策として、緑内障病態が「加齢性疾患」であることに着目した。つまり、グリアの変化が病態に先行して生じ、これが神経傷害の惹起につながると仮説を立てた。これまでの研究から、多くの場合、緑内障モデルマウスの3ヶ月齢ではRGCの脱落は認められず、12ヶ月齢で認められる。そこで、3ヶ月齢におけるグリアの変化について解析を進めている。ABCA1の発現を詳細に検討したところ、網膜よりもアストロサイトが高度に集積している視神経乳頭部(Optic Nerve Head, ONH)に高発現することを見出した。興味深いことに、ONHアストロサイトは3ヶ月齢において細胞や突起の肥厚化、マーカータンパクであるGFAP発現増加など活性化(反応性化)と考えられる変化を示した。Glial Lamina (ヒトのLamina Cribrosa)に相当する部分の環状断層をみると、当該部位のRGC軸索は無髄であり、直接アストロサイトに取り囲まれていた。つまり、アストロサイトの変化がダイレクトにRGC軸索に影響するものと考えられた。ヒト緑内障患者、霊長類やげっ歯類の緑内障モデル動物では共通してこの部位の傷害が最も早期かつ重要であることが広く認知されている。海外の研究では、あくまでも高眼圧による機械的負荷が傷害の原因であるという仮説が強いが、我々は正常眼圧緑内障モデルであってもこの部位の異常が病態早期に生じていることを見出している。しかもこの現象はアストロサイト特異的ABCA1欠損が原因となっていることから、グリア誘導性の病態メカニズムであると言える。この詳細を明らかにするため、次年度は空間トランスクリプトームによる解析、ONHアストロサイトのエピゲノム解析、病態を改善するための遺伝子治療ツール開発の3点を進める予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 3件、 招待講演 7件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Drug combination of topical ripasudil and brimonidine enhances neuroprotection in a mouse model of optic nerve injury2024

    • 著者名/発表者名
      Namekata Kazuhiko、Noro Takahiko、Nishijima Euido、Sotozono Akiko、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Shinozaki Youichi、Mitamura Yoshinori、Nakano Tadashi、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 154 号: 4 ページ: 326-333

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.02.011

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Glial cells as a promising therapeutic target of glaucoma: beyond the IOP2024

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Youichi、Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Frontiers in Ophthalmology

      巻: 3 ページ: 1-14

    • DOI

      10.3389/fopht.2023.1310226

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microglia sense astrocyte dysfunction and prevent disease progression in an Alexander disease model2023

    • 著者名/発表者名
      Saito Kozo、Shigetomi Eiji、Shinozaki Youichi、Kobayashi Kenji、Parajuli Bijay、Kubota Yuto、Sakai Kent、Miyakawa Miho、Horiuchi Hiroshi、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 147 号: 2 ページ: 698-716

    • DOI

      10.1093/brain/awad358

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Severity of Peripheral Infection Differentially Affects Brain Functions in Mice via Microglia-Dependent and -Independent Mechanisms2023

    • 著者名/発表者名
      Le Yen-Phung、Saito Kozo、Parajuli Bijay、Sakai Kent、Kubota Yuto、Miyakawa Miho、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 24 ページ: 17597-17597

    • DOI

      10.3390/ijms242417597

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] G protein-coupled receptor 55 activated by palmitoylethanolamide is associated with the development of nocturia associated with circadian rhythm disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Ihara Tatsuya、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Danjo Yosuke、Tsuchiya Sachiko、Kanda Mie、Kamiyama Manabu、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi、Mitsui Takahiko
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 332 ページ: 122072-122072

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2023.122072

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neuroprotection and axon regeneration by novel low-molecular-weight compounds through the modification of DOCK3 conformation2023

    • 著者名/発表者名
      Namekata Kazuhiko、Tsuji Naoki、Guo Xiaoli、Nishijima Euido、Honda Sari、Kitamura Yuta、Yamasaki Atsushi、Kishida Masamichi、Takeyama Jun、Ishikawa Hirokazu、Shinozaki Youichi、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Cell Death Discovery

      巻: 9 号: 1 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1038/s41420-023-01460-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Astrocyte Immune Functions and Glaucoma2023

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Youichi、Kashiwagi Kenji、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 3 ページ: 2747-2747

    • DOI

      10.3390/ijms24032747

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Ocular P2 receptors and glaucoma2023

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Youichi、Saito Kozo、Kashiwagi Kenji、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Neuropharmacology

      巻: 222 ページ: 109302-109302

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2022.109302

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes optic neuropathy2022

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Youichi、Leung Alex、Namekata Kazuhiko、Saitoh Sei、Nguyen Huy Bang、Takeda Akiko、Danjo Yosuke、Morizawa Yosuke M.、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Yoshioka Nozomu、Takebayashi Hirohide、Ohno Nobuhiko、Segawa Takahiro、Miyake Kunio、Kashiwagi Kenji、Harada Takayuki、Ohnuma Shin-ichi、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 8 号: 44 ページ: 1081-1081

    • DOI

      10.1126/sciadv.abq1081

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 網膜ミクログリアと緑内障2022

    • 著者名/発表者名
      篠崎 陽一、パラジュリ ビジェイ
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 58 号: 11 ページ: 1026-1030

    • DOI

      10.14894/faruawpsj.58.11_1026

    • ISSN
      0014-8601, 2189-7026
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transplantation of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Microglia in Immunocompetent Mice Brain via Non-Invasive Transnasal Route2022

    • 著者名/発表者名
      Parajuli Bijay、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Journal of Visualized Experiments

      巻: 183 号: 183

    • DOI

      10.3791/63574

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Transient astrocytic mGluR5 expression drives synaptic plasticity and subsequent chronic pain in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Danjo Yosuke、Shigetomi Eiji、Hirayama Yukiho J.、Kobayashi Kenji、Ishikawa Tatsuya、Fukazawa Yugo、Shibata Keisuke、Takanashi Kenta、Parajuli Bijay、Shinozaki Youichi、Kim Sun Kwang、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 219 号: 4

    • DOI

      10.1084/jem.20210989

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] グリア細胞が制御する緑内障病態2024

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一
    • 学会等名
      「グリアデコード・臨界期生物学・適応回路センサス」合同オンラインシンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ミューラー細胞のCDC42EP4欠損によるグルタミン酸回収異常は視神経症を誘発する2023

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、武田詩穂、坂井謙斗、繁冨英治、柏木賢治、行方和彦、原田高幸、木下専、小泉修一
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ゴム系レジスト型高分解マルチイオンイメージセンサの製作と海馬スライスの細胞外イオン同時可視化2023

    • 著者名/発表者名
      大塚 惇平, 加藤 萌, 土井 英生, Bijay Parajuli, 堀尾 智子, 繁冨 英治, 篠﨑 陽一, 崔 容俊, 高橋 一浩, 服部 敏明, 野田 俊彦, 小泉 修一, 澤田 和明
    • 学会等名
      第40回「センサ・マイクロマシンと応用システム」シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 視神経変性疾患の病態解明と治療研究2023

    • 著者名/発表者名
      原田高幸, 行方和彦, 郭暁麗, 篠崎陽一, 原田知加子
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会/第44回日本臨床薬理学学術総会会合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 視神経機能の回復を目指した遺伝子治療研究2023

    • 著者名/発表者名
      行方和彦, 篠崎陽一, 郭暁麗, 原田知加子, 原田高幸
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会/第44回日本臨床薬理学会合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanisms underlying mutant astrocyte-mediated white matter degeneration in Alexander disease.2023

    • 著者名/発表者名
      Kubota Y, Shigetomi E, Saito K, Shinozaki Y, Kobayashi K, Tanaka KF, Ohno N, Koizumi S
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia Meeting "Novel Insights into Glia Function & Dysfunction"
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Astrocytes dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes normal-tension glaucoma-like phenotype in mouse.2023

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Y, Leung A, Namekata K, Ohno N, Shigetomi E, Kashiwagi K, Harada T, Ohnuma SI, Koizumi S.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia Meeting "Novel Insights into Glia Function & Dysfunction"
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] グリア機能異常による緑内障発症2023

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一
    • 学会等名
      第1回神経化学若手KYOEN
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 緑内障とグリア機能2023

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一
    • 学会等名
      第34回日本緑内障学会 シンポジウム1「次世代の病態解明と治療を目指して」
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア異常による緑内障発症2023

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会シンポジウム 「新しい視点と技術で切り開くグリア細胞研究:若手研究者の挑戦」(1-B-S21)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア細胞の機能異常と視覚病態2023

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、小泉修一
    • 学会等名
      第1回 Ocular Science Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ミューラー細胞のP2Y1受容体欠損は緑内障様の傷害を誘導する2023

    • 著者名/発表者名
      森日菜子、篠崎陽一、濱田健太郎、柏木賢治、小泉修一
    • 学会等名
      第147回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] グリア細胞の異常が緑内障の原因となる可能性2022

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、Leung Alex、行方和彦、繁冨英治、柏木賢治、原田高幸、大沼信一、小泉修一
    • 学会等名
      JAASキックオフミーティング
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ABCA1 deficiency in astrocytes triggers non-cell-autonomous optic neuropathy via neuroinflammation and excitotoxicity.2022

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Y, Leung A, Namekata K, Ohno N, Shigetomi E, Kashiwagi K, Harada T, Ohnuma SI, Koizumi S
    • 学会等名
      Neuro2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 視神経変性疾患における非細胞自律性メカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、Leung Alex、行方和彦、柏木賢治、大野伸彦、繁冨英治、原田高幸、大沼信一、小泉修一
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 「一次性アストロサイト病」アレキサンダー病におけるミクログリアの病態関連機序の解明2022

    • 著者名/発表者名
      齋藤 光象、繁冨 英治、篠崎 陽一、パラジュリ ビジェイ、小泉 修一
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Mechanisms underlying mutant astrocyte-mediated demyelination in Alexander disease2022

    • 著者名/発表者名
      久保田 友人、繁冨 英治、齋藤 光象、篠崎 陽一、小林 憲司、田中 謙二、池中 一裕、大野 伸彦、小泉 修一
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [図書] Subchapter 13.2 - Single-cell genetics approach in ophthalmology in Handbook of Basic and Clinical Ocular Pharmacology and Therapeutics2022

    • 著者名/発表者名
      Alex Leung, Youichi Shinozaki, Schuichi Koizumi, Shin-ichi Ohnuma
    • 総ページ数
      12
    • 出版者
      Academic Press
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 研究者のホームページ

    • URL

      https://sites.google.com/view/hp-shinozakiyouichi/home

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 東京医学総合研究所 視覚病態プロジェクト

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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