| 研究課題/領域番号 |
22K07384
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 第一薬科大学 |
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研究代表者 |
高村 雄策 第一薬科大学, 薬学部, 准教授 (80619221)
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| 研究分担者 |
松本 惇平 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (00635287)
泉尾 直孝 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (50722261)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | アルツハイマー / BPSD / パルブアルブミン / 覚醒下神経活動記録 / ガンマ振動 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病（AD）の神経科学的研究では、中核症状である記憶・認知機能低下の機構解明に重点を置かれてきたが、臨床現場では周辺症状である妄想、抑うつ、攻撃性等を示す行動・心理症状（BPSD）が問題となるケースが多い。本研究では、『ADのBPSDには精神疾患と同様、パルブアルブミン介在ニューロン障害とガンマ振動低下という機構が関与する』という作業仮説を想定し、BPSDの神経基盤を解明するために、新型アルツハイマーモデルApp[NL-P-F/NL-P-F]ノックインマウスを用い、BPSDに関連した行動異常、神経活動ならびに神経細胞や生体分子の変化の関連を解析し、BPSDの神経機構を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病 (AD)ではしばしば妄想・抑うつ・攻撃性といった心理・行動症状(BPSD) が見られる。BPSDは、一般的には記憶・認知障害を示す中核症状を原因として惹き起こされる付随症状とされている。本研究では、ADにおけるBPSDを中核症状と並ぶADの本態的な症状と位置づけ、その神経基盤の解明を目的としている。本研究には、ヒトの臨床像に近く、かつ顕著な病態を早期に発症する動物モデルが必要であることから、我々はこれまでアミロイド前駆タンパク (App) ヒト化変異遺伝子ノックインAppNL-F/NL-F (NLF)、AppNL-G-F/NL-G-F (NLGF) 及びAppNL-P-F/NL-P-F (NLPF) マウスについて行動神経科学的な解析を行ってきた。本年度はこれら3系統マウスそれぞれの行動心理変化の特徴を知る目的で、認知行動課題について比較した。その結果、野生型マウスと比較してNLFマウスでは高架式十字迷路試験での顕著な差はなく、NLGF及びNLPFマウスでは高架式十字迷路及びオープンフィールド試験において顕著な不安行動の減少、環境への興味の減少が認められた。高架式十字迷路におけるオープンアーム滞在時間をNLGFマウスとNLPFマウスで比較したところ、NLPFマウスが有意にオープンアーム滞在時間の延長を示した。NLGF及びNFPFマウスによるオープンフィールド試験では、中央部滞在時間の延長が見られ、NLPFマウスではさらに立ち上がり行動の減少が見られた。以上により、NLPFマウスは、AD病態における情動異常による行動心理症状を呈するモデルとして3系統のADモデルマウスの中で、特に有用であることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2023年1月に研究代表者は業務外の高圧容器破損事故により受傷し、約3か月の加療期間中の研究中断を余儀なくされた。また、上記受傷の後遺症として現在も視覚障害があり、研究実施において進捗の遅滞が生じている状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
AppNL-P-F/NL-P-F (NLPF) マウスにおける行動異常が明らかとなったことから、NLPFマウスの脳関心領域（前頭前野、偏桃体、海馬など）における神経活動を記録し、行動異常と関連した神経活動の変化を明らかにする。課題遂行中、あるいは行動していないときの脳複数領域から同時に単一ニューロン、局所場電位を記録し、事象関連活動や機能的結合について解析する予定である。さらに、その神経活動の変化がどのような脳組織の変化によるのかを、脳組織解析により明らかにする。特に、パルブアルブミン陽性GABA（PV）ニューロンと、その細胞外マトリクスであるペリニューロナルネット（PNNs)に着目して解析を進めていく予定である。
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