| 研究課題/領域番号 |
22K07388
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
山崎 昌子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (10619266)
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| 研究分担者 |
川上 英良 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30725338)
橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70250917)
涌井 昌俊 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (90240465)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 凝固検査 / 直接阻害型経口抗凝固薬 / 活性化部分トロンボプラスチン時間 / プロトロンビン時間 / 人工知能 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
凝固検査は測定装置や検査試薬によって測定結果が大きく異なり、標準化が課題となっている。直接阻害型経口抗凝固薬（DOAC）の薬効評価には暫定的に凝固検査が用いられているが、現行検査の感度は低い。しかし、超高齢者への投与、治療中の脳梗塞や出血などでは薬効評価に基づく治療の個別化が望まれ、検査の標準化と評価法の確立は急務となっている。本研究では、凝固検査測定時に得られる経時的吸光度を網羅的時系列特徴量抽出と機械学習を用いて解析することにより、DOACの血中濃度が治療域外にあることを推定する指標の確立を目指す。本研究によりDOAC療法の有効性と安全性が高まることが期待される。
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| 研究実績の概要 |
直接阻害型経口抗凝固薬（DOAC）は、薬効評価の必要はなく、固定用量で容易に投与可能な経口抗凝固薬として非弁膜症性心房細動患者の脳梗塞予防などに広く用いられている。しかし、超高齢、低体重や腎機能低下など血中濃度が過剰な高値となる危険性のある患者では、薬効評価に基づく治療の個別化が望まれている。また、DOAC投与中に脳梗塞を発症した際の静注血栓溶解療法の可否やDOAC投与中の観血的治療の可否の判断にも、薬効評価が必要である。現在、DOACの薬効評価には凝固検査が用いられ、血中濃度が推定されているものの、一般臨床で測定されるプロトロンビン時間（PT）や活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の感度は低い。また、PTやAPTTは測定装置や検査試薬によって測定結果が大きく異なる。一般臨床検査で高感度にDOACの血中濃度を評価できる検査法の確立と標準化は急務となっている。
本研究では、網羅的時系列特徴量抽出に基づく機械学習により、DOAC内服中の患者血漿におけるPTやAPTT測定時の経時的吸光度変化からDOAC血中濃度が治療域外の低値または高値にあることを推定する指標を確立することを目指す。
2022年度は、研究実施計画の倫理審査を受け、承認後にデータセットを作成した。本研究が連携している日本血栓止血学会・学術標準化委員会・凝固線溶検査部会の多施設共同研究のデータを利用し、非弁膜症性心房細動患者の患者背景、PTの経時的な吸光度データと凝固波形解析（CWA）、APTTの経時的吸光度データとCWA およびDOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン）血中濃度をまとめたデータセットを作成した。まず、血中濃度が50ng/mL未満の低濃度であることを判別する「教師あり機械学習モデル」の構築に取り組んでいる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2022年度は、まず、本研究が連携している日本血栓止血学会・学術標準化委員会・凝固線溶検査部会の多施設共同研究において、非弁膜症性心房細動患者から収集された血漿検体、血漿検体を用いて測定されたPT、APTTおよびDOAC血中濃度データを利用して解析を行う研究実施計画の倫理審査を受けた。研究計画時の見込みよりも承認までの手続きに時間を要したため、進捗がやや遅れている。
承認後に、非弁膜症性心房細動患者の患者背景、PTの経時的な吸光度データとCWA、APTTの経時的吸光度データとCWA および抗活性化第X因子（Xa）活性によるリバーロキサバンとアピキサバンの血中濃度、抗トロンビン活性によるダビガトラン血中濃度に関するデータセットを作成した。本データでは従来の報告と同様に、リバーロキサバン血中濃度とPTの間には比較的良好な、ダビガトラン血中濃度とAPTTの間には弱い、アピキサバン血中濃度とPTの間にはきわめて弱い相関が認められることを確認した。また、PTやAPTTの凝固反応曲線の逐次微分による包括的凝固情報解析手法であるCWAは、抗凝固薬の特性解明にも有用とされているが、今回のデータではCWAで得られるパラメーターとDOAC血中濃度の間の相関は、PTやAPTTとDOAC血中濃度の間の相関よりも弱いことを確認した。現在は、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトランが50ng/mL未満の低濃度であることを判別する「教師あり機械学習モデル」の構築を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
2022年度に引き続き、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトランが50ng/mL未満の低濃度であることを判別する「教師あり機械学習モデル」を構築する。低濃度の閾値を判別するモデル構築を応用して、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトランが200ng/mL以上の高濃度であることを判別するモデルも作成し、治療域外のDOAC濃度を判別する指標を探索する。
2023年度には、日本血栓止血学会・学術標準化委員会・凝固線溶検査部会の多施設共同研究で収集されている2022年度とは別の保存凍結血漿を用いて、鹿児島大学と慶應義塾大学において、高速液体クロマトグラフ質量分析法を用いたリバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン血中濃度、PTとAPTTの測定を行う。高速液体クロマトグラフ質量分析法は、抗Xa活性や抗トロンビン活性よりも血中濃度測定の精度が高い。高速液体クロマトグラフ質量分析法によるリバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン血中濃度、PTの経時的な吸光度データとCWAおよびAPTTの経時的な吸光度データとCWAに関するデータセットを作成し、機械学習モデルの予測精度評価を行う。
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