| 研究課題/領域番号 |
22K07411
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
岩下 香里 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (90938391)
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| 研究分担者 |
浅原 哲子 (佐藤哲子) 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 生活習慣病 / 認知症 / 糖尿病 / 単球・ミクログリア機能 / M1/M2極性 / TREM2 / 糖尿病治療薬 / 予防法 / ミクログリア機能 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、糖尿病・肥満に伴う認知症の早期予知指標・規定因子として、単球・ミクログリア機能（M1/M2比・TREM2）に焦点を当て、糖尿病・肥満症コホートにて、糖尿病・肥満における認知機能低下の実態・要因を世界に先駆け検討する。さらに、モデルマウスを用い糖尿病・肥満合併認知症におけるTREM2の病態生理学的意義を解明する。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、生活習慣病に伴う認知症について脳内炎症の鍵となる単球・ミクログリア機能（M1/M2極性・TREM2）に着目し、TREM2欠損マウスやミクログリアを用い、認知症発症機序や生活習慣病薬含めた効果的な治療法を解明することである。
高脂肪食（HFD）負荷TREM2欠損マウスは、対照マウスと比べ、体重や脂肪量は変わらないが、耐糖能異常やインスリン抵抗性を呈し、糖代謝調節へのTREM2の関与が示唆された。また、認知機能はTREM2欠損・対照マウスともにHFD負荷により有意に低下し、両者に差はなかった。さらに、TREM2欠損マウスにて、HFD負荷による脂肪組織・脳の炎症亢進が有意に抑制された。以上、TREM2はMφ・ミクログリア等の免疫細胞の機能制御に関与し、肥満に伴う糖代謝増悪や炎症応答に関わる可能性が示唆された。また、マウスミクログリア細胞株BV-2において、新規糖尿病薬・イメグリミンや我々が既に認知機能改善作用を認めた植物由来フラボノイド・タキシフォリンの作用を検討し、イメグリミンやタキシフォリンによる高グルコース誘導性の炎症反応（活性酸素種、炎症性サイトカイン増加やインフラソームの活性化）の改善作用とその作用機序を認め、今後の糖尿病に伴う脳内炎症・認知機能改善に対する治療法として有用である可能性を示し、査読付き英文紙に報告した（Cells 2024, Nutrients 2023）。
また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と新規アッセイ系による血中Aβ・tauの同時測定により、糖尿病群ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になることを示した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。以上、本研究より、糖尿病・肥満合併認知症における単球・ミクログリア機能を介した脳内炎症・認知症発症機序を明らかにしている。
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