高齢者のCOVID-19感染リスクを安全に低下し得る新規戦略の開発

研究課題

研究課題/領域番号	22K07416
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分52010:内科学一般関連
研究機関	大阪大学
研究代表者	竹下ひかり大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (10791577)
研究分担者	山本浩一大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00528424) 樂木宏実大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20252679) 中神啓徳大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369) 林宏樹大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座講師 (20813364)
研究期間 (年度)	2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス	交付 (2022年度)
配分額 *注記	4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円) 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円) 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円) 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード	ACE2 / 老化 / COVID-19 / アンジオテンシン変換酵素2(ACE2) / SARS-CoV2 / トリプトファン
研究開始時の研究の概要	COVID-19感染予防戦略の一つとして原因ウイルス受容体であるアンジオテンシン変換酵素2 (ACE2)の臓器発現を抑制する薬剤介入があり、トリプトファン（Trp）代謝産物などが候補として挙がっている。一方でACE2はレニン-アンジオテンシン(RA)系の制御やTrpの吸収を担う重要な分子であり、以前の我々の検討からはACE2によるTrp吸収が抗老化に寄与する可能性が示唆されている。これらより、Trp補充がACE2の抗老化作用を補完しながらACE2の発現抑制を介してCOVID-19感染リスクを軽減させる可能性があると考え、本研究ではその理論的基盤構築のためにマウスを用いた基礎的な検討を行う。
研究実績の概要	新型コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の原因ウイルスであるSARS-CoV2の感染時において、アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2)がウイルスの受容体として利用されることが知られている。このため、ACE2の臓器発現を抑制する薬剤介入は、COVID-19感染予防策として注目されており、その候補としてキヌレニン (Kyn)などの環芳香族炭化水素受容体(AhR)のリガンドが候補として挙がっている。しかしながら、ACE2の生体における生理機能として、循環調節システムであるレニン-アンジオテンシン(RA)系の制御や、必須アミノ酸であるトリプトファン (Trp)の吸収への寄与が知られており、このACE2のRA系における機能は、SARS-CoV2感染時の重症化の予防に資することや、また、我々の以前の検討より、ACE2によるTrp吸収が抗老化に寄与する可能性が示唆されている。我々は、KynがTrpの中間代謝産物であり、Trp補充が血中Kyn濃度を増加させることが報告されることから、Trp補充がACE2の抗老化作用を補完しながらACE2 の発現抑制を介してCOVID-19感染リスクを軽減させる可能性があると考えた。また、ACE2のRA系における作用については、すでに臨床において使用されているRA系阻害薬でその機能を補完しうると考え、Trp投与、もしくはRA系阻害薬とTrp投与が高齢者のCOVID-19感染リスクを安全に低下し得る新規戦略になりうると考え、本研究にてその理論的基盤を構築することを目標とする。本研究で用いる手法は、マウスを用いた基礎的な検討である。本年度においては、実験の核となる腸管特異的ACE2欠損マウスとコントロールマウスを体外受精により作成し、実験を開始した。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 2: おおむね順調に進展している理由今年度は大阪大学動物実験施設において、体外受精により実験に必要な腸管特異的ACE2欠損マウスとコントロールとなるマウスを作成した。現在は筋力を中心としたマウスの表現型についてモニタリングを行い、最長６か月齢まで検討を行っている。また、投与の予定のジペプチド型トリプトファンやTrpについてその投与量の条件検討を行っている。
今後の研究の推進方策	おおむね申請書に従って研究を推進する。ただし、感染リスクの評価については、使用予定であったシュードタイプウィルスの都合などで実験の実施内容の見直しを行い、COVID-19重症化リスクの評価に目的を変更し、実験を行う予定である。

報告書

(1件)

2022 実施状況報告書