| 研究課題/領域番号 |
22K07416
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
竹下 ひかり 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (10791577)
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| 研究分担者 |
山本 浩一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00528424)
樂木 宏実 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (20252679)
中神 啓徳 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369)
林 宏樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (20813364)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アンジオテンシン変換酵素２ / ACE2 / 老化 / COVID-19 / アンジオテンシン変換酵素2(ACE2) / SARS-CoV2 / トリプトファン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
COVID-19感染予防戦略の一つとして原因ウイルス受容体であるアンジオテンシン変換酵素2 (ACE2)の臓器発現を抑制する薬剤介入があり、トリプトファン（Trp）代謝産物などが候補として挙がっている。一方でACE2はレニン-アンジオテンシン(RA)系の制御やTrpの吸収を担う重要な分子であり、以前の我々の検討からはACE2によるTrp吸収が抗老化に寄与する可能性が示唆されている。これらより、Trp補充がACE2の抗老化作用を補完しながらACE2の発現抑制を介してCOVID-19感染リスクを軽減させる可能性があると考え、本研究ではその理論的基盤構築のためにマウスを用いた基礎的な検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2)は、新型コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の原因ウイルスSARS-CoV2の受容体として利用されることが知られている。このため、ACE2の臓器発現を抑制する薬剤介入は、COVID-19感染予防策として注目されており、その候補としてキヌレニン (Kyn) などの環芳香族炭化水素受容体のリガンドが候補として挙がっている。しかしながら、ACE2は多機能分子として知られ、循環調節システムであるレニン-アンジオテンシン(RA)系の制御や、必須アミノ酸であるトリプトファン (Trp)の吸収に寄与することが知られている。このACE2のRA系における機能はSARS-CoV2感染時において重症化予防に資することが明らかになっており、また、我々は以前、ACE2が抗老化に寄与する可能性を示唆する結果を得ている。このため、ACE2の発現抑制はCOVID-19感染予防には有用であるが、特に高齢者においてはCOVID-19重症化を悪化させる危険性をはらんでいる。
そこで我々は、KynがTrpの中間代謝産物であることから、Trp補充がACE2の抗老化作用を補完しながらACE2 の発現抑制を介してCOVID-19感染リスクを軽減させる可能性があると考えた。この理論においては、ACE2の抗老化作用がTrp吸収能に依存することが前提となるため、『ACE2の抗老化機能はTrpなどのアミノ酸吸収能に依存する。』との仮説を設定し、主にアミノ酸吸収に寄与する腸管に分布するACE2を特異的に欠損させたマウスを用いて検討を行っている。本年度は、腸管特異的ACE2欠損マウスとコントロール群のマウスの老化に関わる形質について観察する目的で、各マウスの筋力の経時的変化の評価を行い、同時に血中や糞尿中のアミノ酸の測定を行うことで、アミノ酸代謝と老化形質の関わりについて検証を行なった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は、腸管特異的ACE2欠損マウスとコントロール群のマウスに対して、3、6、12か月齢において筋力を中心とした表現型のモニタリングを行った。同時に血液・糞便を採取し、Trpを含む各種アミノ酸濃度の測定を行った。
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| 今後の研究の推進方策 |
おおむね申請書に従って研究を推進する。ただし、感染リスクの評価については、使用予定であったシュードタイプウィルスが入手困難であるため、実験の実施内容の見直しを行う。
また、生体サンプル中のアミノ酸濃度測定結果次第では、予定していたアミノ酸の投与実験に変更が生じる可能性がある。
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