骨格筋脂肪蓄積とダイナペニアにおけるアンドロゲンの作用機序解明

• 研究課題/領域番号: 22K07419
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨床研究部(循環器))
• 研究代表者: 吉田 守美子 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨床研究部(循環器)), 臨床研究部, 部長 (40510904)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: アンドロゲン受容体 / ダイナペニア / アンドロゲン / 骨格筋脂肪蓄積

研究開始時の研究の概要

骨格筋量は正常だが骨格筋力が減少している「ダイナペニア」は、サルコペニアと異なった発症機序が想定されており、骨格筋への異所性脂肪蓄積が主要因と考えられている。申請者はマウスの研究から、骨格筋におけるアンドロゲン欠乏は、骨格筋異所性脂肪蓄積を来し、筋量は維持されるものの筋力低下を生じる（ダイナペニア）表現型を呈することを見出した。本研究では、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損マウスによるダイナペニア表現型モデルおよび骨格筋芽細胞を用い、骨格筋アンドロゲン低下による異所性脂肪蓄積とダイナペニア発症の病態メカニズムを明らかにする。

研究実績の概要

骨格筋量は正常だが骨格筋力が減少している「ダイナペニア」は、サルコペニア同様に生命・疾患予後を悪化させる。ダイナペニアはサルコペニアと異なった発症機序が想定されており、骨格筋への異所性脂肪蓄積が主要因と考えられているが、そのメカニズムは不明である。本研究では、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損マウスによるダイナペニア表現型モデルおよび骨格筋芽細胞を用い、骨格筋アンドロゲン低下による異所性脂肪蓄積とダイナペニア発症の病態メカニズムを明らかにすることを目的とした。
遺伝子改変マウスを用いて、アンドロゲンーアンドロゲン受容体の骨格筋への直接作用について検討した。骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雄マウスに高脂肪食を与えると、肥満や内臓脂肪蓄積を来たすことなく、骨格筋の脂肪蓄積とインスリン抵抗性を引き起こした。さらに下腿の骨格筋量の減少や組織学的な筋萎縮を認めないものの、前肢握力が低下し、ダイナペニアの病態を呈していることを明らかにした。また、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雌マウスではこれらの表現型は呈さず、雄と雌ではアンドロゲン受容体の骨格筋作用に違いがあることが明らかとなった。さらにこのマウスを18か月齢の超高齢まで飼育しても筋萎縮を呈することはなく、従来報告されている主な筋萎縮関連因子（ユビキチンプロテアゾーム系のAtrogin-1、MuRf1, オートファジー系）も増加せず、筋萎縮とダイナペニアは異なるメカニズムであることを支持する結果を得た。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

骨格筋芽細胞を用いた研究で期待された結果が得られていない。

今後の研究の推進方策

骨格筋アンドロゲン作用の性差解析による新規ダイナペニア抑制候補遺伝子の検索を中心に行う。具体的には骨格筋特異的AR欠損雄および雌マウスの骨格筋を用いてマイクロアレイ解析を行い、網羅的に差のある遺伝子を同定する。雄と比較してダイナペニア表現型を認めないAR欠損雌マウスで発現が変動する遺伝子は、ダイナペニア保護に働く遺伝子の可能性がある。エストロゲン受容体の下流シグナルを除いて遺伝子の絞り込みを行い、新規のダイナペニア抑制候補遺伝子を抽出する。