終末期の病態解明と新規治療法開発ー骨髄‐脳‐筋相関と運動からのアプローチー

• 研究課題/領域番号: 22K07423
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 浅川 明弘 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10452947)
• 研究分担者: 岩井 治樹 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 助教 (30452949) ; 安宅 弘司 神戸薬科大学, 薬学部, 特任助教 (30563358) ; 加藤 郁夫 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (70509843) ; 網谷 東方 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (70535674)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 終末期 / 筋由来ペプチド / 視床下部 / 抑うつ / 不安 / 骨髄 / 脳 / 筋 / 運動

研究開始時の研究の概要

本研究は、罹癌・糖尿病に伴う悪液質、加齢によるサルコペニア・フレイル及び心身の関連症状の発症と進展における骨髄-脳-筋相関の役割を、骨髄由来細胞、視床下部の神経ペプチド、筋由来ペプチドとの関連に焦点をあてて解明するとともに、骨髄-脳-筋相関と運動をターゲットにし、終末期の心身の症状の病態解明と革新的治療法の開発を行い、罹患者の生活の質、死期の質の向上に貢献する。

研究実績の概要

本研究課題は、発症、進展のメカニズムの多くが不詳であり、有効な治療法・予防法の開発が遅れている、悪液質、サルコペニア・フレイル及び心身の関連症状の発症と進展のメカニズムを、筋由来ペプチド、視床下部の神経ペプチド、骨髄由来細胞との関連に焦点をあてて解明するとともに、新規治療法・予防法を開発することを目的としている。令和5年度は、令和4年度に引き続きマウスを用い、筋由来ペプチドであるマスクリンのうつ様・不安様行動に与える影響を検討した。令和4年度において、合成したマスクリンのマウスへの末梢及び中枢投与により、強制水泳試験において無動時間が短縮するとともに、高架式十字迷路試験においてオープンアームでの滞在時間が減少する知見が得られたことから、マスクリンの投与後に、視床下部を摘出し、神経ペプチドのmRNAの発現をreal-time PCR法にて解析した結果、urocortin 2 (Ucn2)が上昇し、proopiomelanocortinが低下した。二重免疫染色により、マスクリン投与によって増加した視床下部の室傍核におけるc-FosとUcn2の共染色が認められた。また、マスクリン投与による強制水泳試験における無動時間の短縮は、corticotropin－releasing hormone 2 receptor antagonist、高架式十字迷路試験におけるオープンアームでの滞在時間減少は、melanocortin 4 receptor agonistによってブロックされた。さらに、連続した4日間の水浸ストレスを負荷したマウスにおいて、マスクリンの末梢投与は、増加した無動時間を減少させ、減少した視床下部のUcn2の発現を増加させた。大腸癌移植マウスを用いたマスクリンの行動への影響を検討する実験においては、マスクリンの末梢投与を開始するとともに、マスクリンの骨髄由来細胞への影響を検討する実験の準備を実施した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

筋由来ペプチドであるマスクリンが、視床下部の神経ペプチドに作用し、気分や不安に影響を与えていて、マスクリンが抑うつ症状を改善させる、新規治療・予防のターゲットになる可能性を示唆する知見が得られ、本知見は、本研究課題において次年度に予定している研究の実施に有用である。

今後の研究の推進方策

令和6年度においても、本年度に引き続き筋由来ペプチドであるマスクリンの気分や不安に与える影響に関して、解析を行うとともに、病態モデルマウスを用いて、マスクリンの新規治療・予防のターゲットになる可能性を検討する。また、マスクリンの骨髄細胞への影響を検討する。