生薬オウギによる腎機能改善の分子メカニズムの解明と臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号	22K07429
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分52010:内科学一般関連
研究機関	東海大学
研究代表者	野上達也東海大学, 医学部, 准教授 (80587973)
研究分担者	新井信東海大学, 医学部, 教授 (30222722)
研究期間 (年度)	2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス	交付 (2023年度)
配分額 *注記	4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円) 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円) 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円) 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード	慢性腎臓病 / 急性腎臓病 / オウギ / 老齢マウス / シスプラチン / カルノシン / 漢方 / マウス
研究開始時の研究の概要	我々は、最終的には比較的安価で安全なオウギによる慢性腎臓病の進行改善を客観的に検討する診療システムを立ち上げたい。そのために、まず、慢性腎臓病の進行抑制に結びつくオウギ薬効の分子メカニズムを解明し、その標的分子を同定することを目的に本研究を実施する。本研究では、慢性腎臓病の進行に深く関連する急性腎障害に対してオウギ薬効が顕著に現れる老齢マウスを用い、候補となる標的分子がオウギ投与でどう変化するかを解析する。また、そのようにして見いだした標的分子が実際にヒトにおいてオウギの投与前後で変動するかを確認し、当該分子がヒトにおける慢性腎臓治療の指標となりうるかを検討する。
研究実績の概要	慢性腎臓病（CKD）の病的進行に対するオウギの改善効果を検討するなかで、CKDの進行に深く関わっている急性腎障害（acute kidney injury; AKI）に注目し、黄耆のAKI阻害作用を介してCKD増悪阻止させるという薬効メカニズムの可能性を考えている。今年度までの研究成果として、オウギがどのような状況でAKI阻害作用を発揮するかについて統計学的検討ができるまで十分な実験データを得ることができた。今年度もシスプラチン（CDDP）腹腔投与による実験的AKIモデルを用いて検討した。通常の実験動物として使用される若齢マウスでは顕著なオウギ薬効は認められなかったが、生後1年を経過した老齢マウスで発症させた実験的AKIについては、オウギによる統計学的に有意な阻害作用が認められた。これは、AKIで引き起こされる炎症性浸潤細胞のCD３陽性細胞とCD68陽性細胞の単位面積あたりの細胞数で検討した。興味深いことに、老齢マウスでAKIを発症させたCDDP量では、若齢マウスにはAKIは発症しなかった。具体的には、老齢マウスでは14 mg/kg CDDP投与でAKIが発症するが、若齢マウスでAKIを発症させるためには20 mg/kg CDDP投与が必要であった。以上の結果から、加齢によりシスプラチンAKI発症の感受性が高くなった生体環境で、オウギがAKI感受性を低下させる、または正常化させる薬効メカニズムが考えられた。次に、昨年度に検討したオウギの薬効の標的分子の候補として、腎保護作用をもつカルノシン（β-アラニル-L-ヒスチジン）の血中濃度の変動をELISA法にて検討した。オウギを投与すると若齢・老齢に関わらず、血清カルノシン濃度が上昇した。AKIに対する有効性を表す標的分子である可能性を示唆していると考えられた。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由研究計画では人でのカルノシン濃度の検討を行う計画であったが、測定精度の安定化に課題がある可能性があり、適切な条件を検討している段階である。その一方で、並行して進行していた人でのオウギ末の有効性を検討する特定臨床研究は順調に進行しており、症例の蓄積を進めている。
今後の研究の推進方策	シスプラチンによる急性腎障害モデルマウスでの検討ではオウギの有効性は腎保護作用のあるカルノシンが関与している可能性を念頭に研究を進行している。今後は、ヒトがオウギを摂取した際のカルノシン血中濃度を検討することを計画している。また、特定臨床研究としてオウギ末を用いた慢性腎臓病患者を対象とした特定臨床研究も進行中であり、その研究の過程で得られたヒトの試料の解析などを行っていく予定である。