| 研究課題/領域番号 |
22K07445
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
小野 正文 香川大学, 医学部, 寄附講座教員 (70304681)
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| 研究分担者 |
谷 丈二 香川大学, 医学部, 助教 (00596075)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | NASH / 肝線維化 / RAGE / 線維化マーカー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、他の慢性肝疾患同様に肝線維化の評価は重要である。終末糖化産物 (AGE)はメタボリック症候群の合併症形成などに関連しており、NASH患者でも肝線維化進展に伴い血清AGEが上昇している。これまで我々は、NASH患者および動物モデルの肝臓でRAGE発現が亢進し、RAGE欠損マウスではNASHの肝線維化進展が抑制されることを報告し、AGE-RAGE系がNASH病態進展に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。本研究では、NASH肝線維化進展におけるRAGEの役割の解明と切断型(Cleaved)RAGEがNASH肝線維化マーカーになり得る可能について解明する。
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| 研究実績の概要 |
NASH患者の血清中AGEは上昇し、肝臓ではRAGEが高発現しているなど、AGE-RAGE系はNASHの病態進展に重要な役割を果たしていると考えられており、我々は、RAGEノックアウトマウス(RAGE KO)を用いてメチオニン・コリン欠乏食（MCD）誘発NASH肝線維化モデルにて検討を行ったところ、コントロールマウス（C57BL/6j）と比べRAGE KOでは肝線維化進展およびTGF-β1, CTGFなどの肝線維化マーカーが著明に抑制されることが明らかとなった。さらに、肝線維化進展に重要である肝星細胞に発現しているRAGEのcytoplasmic binding partnerであるmDia1の発現亢進がRAGEとともに肝線維化進展に重要な働きをしていることが明らかとなった。さらに、その作用はErk1/2とAktを介した作用メカニズムであることも今回明らかとなった。
膜貫通型RAGEおよびsoluble RAGEの発現亢進と肝線維化進展の関連について
NASHマウスモデルにおける血中soluble RAGEの発現を測定したところ、予想通りに肝線維化マーカー（M2BPGi、Col1a1）や肝組織など肝線維化進展に伴って血中濃度が増加していることが明らかとなった。このことより、soluble RAGEはNASHにおける肝線維化マーカーの候補になりえる可能性が出てきた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記「研究実績の概要」に記載したように、実験結果が順調に出ており「NASH肝線維化進展におけるRAGEの発現増加のメカニズム解明」について、現在論文作成中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでは当初の計画通りに研究が進んでおり、計画通りに進めていく予定である。今後もマウスNASHモデルを使用したメカニズムの解明を進めるとともに、NASH患者の血清、肝組織診断を用いて患者においても同様なことが起こっていることを検証することも進めていく予定である。
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