| 研究課題/領域番号 |
22K07446
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
後藤 和人 東海大学, 医学部, 准教授 (50711214)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 免疫チェックポイント阻害薬 / ミトコンドリア |
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| 研究開始時の研究の概要 |
様々ながん種に対する治療法の一つとして免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1・CTLA-4抗体が臨床に用いられている。
申請者は、既存の単一細胞RNAシークエンスのデーターベースより独自に再解析した結果、新たな遺伝子が、ヒト臨床検体において免疫チェックポイント阻害剤が無効となるのに関与している可能性があると考えた。本研究では、ヒト臨床検体より採取した既存のデーター解析と独自に樹立したマウス病態モデルの統合解析を行い、マウスの個体レベルでの新たな抗腫瘍免疫のバイオマーカーの探索を試みる。
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| 研究実績の概要 |
悪性黒色腫・肺がん・胃がんをはじめとした様々ながん種に対する治療法の一つとして免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1・CTLA-4抗体が臨床に用いられている。しかしながら、治療を受けた患者の半数以上が免疫チェックポイント阻害剤の治療に反応しないため、治療前に治療効果を精度高く予測する新たなバイオマーカーの同定が必須である。
申請者は、既存の単一細胞RNAシークエンスのデーターベースより独自に再解析した結果、p32/C1qbpというミトコンドリアに存在する翻訳・代謝を制御する遺伝子が、ヒト臨床検体において免疫チェックポイント阻害剤が無効となるのに関与している可能性があると考えた。さらに、申請者らが独自に樹立した免疫細胞特異的なp32/C1qbp遺伝子欠損マウスにおいても、抗腫瘍免疫が低下していることも見いだした。これらの結果により、p32/C1qbpに関連した遺伝子ないしは代謝経路は、抗腫瘍免疫において重要な役割を演じている可能性が高い。
申請者らは、Sade-Feldmanらが作成したデーターベース(Cell 2018年)より、p32/C1qbp・Ncapg2・Aebp2・Znf281・Mtf2などmicroRNA375により抑制される遺伝子群が免疫チェックポイント阻害剤の無効になるのに関連していることを見いだした。近年、大腸がん・肺がん・胃がんなど他の腫瘍内の免疫細胞の単一細胞RNAシークエンスのデーターベース化も進んでいるため、他のデーターベースと比較解析することにより、さらなる遺伝子の解析を進めていく。これまでの申請者らの研究により、マウスの個体レベルでの新たな抗腫瘍免疫にかかわる可能性のあるバイオマーカーの探索を試みている。さらに、臨床応用可能なバイオマーカーの探索を試みている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウスにメラノーマを移植して担癌モデルにより解析を進めている。施設の移動に伴い、MTAなどを進めている。共同研究などにより、徐々に成果を出している。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウス癌細胞(メラノーマ、大腸がん細胞、胃がん細胞など)を野生型マウス・p32/C1qbp欠損マウスに移植して、CD8陽性Tリンパ球の比較解析を行う。担癌モデルマウスより、キラーT細胞を採取して、単一細胞RNAシークエンス解析・代謝産物解析を行う。可能であれば、iMPAQT法(in vitro proteome-assisted MRM for Protein Absolute QuanTification)を用いたプロテオミクス(細胞内タンパク質の定量)を試みる。トランスクリプトーム(RNA)・プロテオミクス(タンパク質)・メタボローム(代謝産物)解析の結果をそれぞれ比較解析行う。RNA・タンパク質・代謝産物の量の結果を統合する(統合解析)ことにより、キラーT細胞のミ
トコンドリア機能(p32/C1qbp)と抗腫瘍免疫の関係の全貌を解明する。
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