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糖尿病合併認知症の新規予防・治療戦略:TREM2を標的としたミクログリア形質改善

研究課題

研究課題/領域番号 22K07456
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52010:内科学一般関連
研究機関健康科学大学

研究代表者

田中 将志  健康科学大学, 健康科学部, 教授 (60381167)

研究分担者 猪原 匡史  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
浅原 哲子 (佐藤哲子)  独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードTREM2 / ミクログリア / 糖尿病 / 認知症 / 炎症 / タキシフォリン
研究開始時の研究の概要

超高齢社会が進む本邦では、特に高齢者において、認知症のリスク因子である糖尿病の増加とともに認知症が急増し、その対策は急務である。本研究では、ゲノムワイド関連解析から認知症との関与が示唆され、ミクログリアに発現する細胞表面分子・TREM2に焦点を当て、糖尿病に伴うミクログリア形質増悪における病態意義と認知機能低下における病態意義を検討する。さらに、植物由来生理活性物質・タキシフォリンによるミクログリア形質増悪の改善作用の詳細と分子機構を明らかにする。以上より、糖尿病に伴う認知症の新規予知・治療戦略の開発を目指す。

研究実績の概要

本年度は、初年度の知見を発展させ、糖尿病性刺激により活性化したミクログリアを用い、候補として着目した生理活性物質の新規抗炎症作用とその分子機序を検討した。高グルコースで刺激したミクログリアではTREM2発現が亢進し、NLRP3インフラマソームを介した炎症応答が惹起されることが報告されているが、植物由来フラボノイド・タキシフォリンは新規炎症誘発経路・TXNIP-NLRP3 axisを抑制することで、新たな抗炎症作用を発揮することを見出した(Nutrients 2023)。さらに糖尿病治療薬・イメグリミンは、オートファジー関連因子・ULK1を活性化し、TXNIP-NLRP3 axisをオートファジー非依存的に抑制することにより、高グルコース環境下にあるミクログリアの炎症応答を抑制することが判明した(Cells 2024)。これらの知見は、糖尿病性認知症に対し、脳内炎症抑制を介した新規予防・治療戦略の開発に資することが期待される。
肥満はメタボリック症候群のリスク因子であり、認知機能低下や心血管疾患(CVD)との関連が示唆されるが、肥満症・糖尿病多施設共同研究におけるコホートを基盤とした臨床研究にて、肥満病態や、CVDリスク低減に有効な減量率を検討した。その結果、女性の肥満症患者における高尿酸血症はCVD発症の新たなリスク因子であることや(Diabetes Res Clin Pract 2023)、減量開始1年後では初期体重の5%以上、5年後では7.5%以上の体重減少が肥満患者のCVDリスク改善に必要であることを明らかにし(Front Endocrinol)、CVDリスク低減のための新規知見を見出した。
認知機能低下における代謝性疾患と脳血管疾患の病態意義についても考察を深めており(Front Endocrinol)、研究のさらなる推進に繋げる予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、ミクログリアに対するin vitroの検討から、タキシフォリン及びイメグリミンによる新規抗炎症作用とその作用機序を明らかにした。さらに、肥満症・糖尿病コホートにおける肥満患者を対象とした縦断解析から、CVDリスク低減における血清尿酸値の標的意義を明らかにするとともに、CVDリスク改善のための新たな減量率の提唱に資する知見を見出した。本成果に立脚し、糖尿病性認知症の予防・治療におけるTREM2の病態意義の解明についてもさらなる検討を進める予定である。

今後の研究の推進方策

本年度の研究成果に立脚し、次年度は、タキシフォリンのさらなる作用機序の解明や、オートファジー非依存的に炎症を抑制するULK1の関連シグナル経路に関し、TREM2を基軸とした視点から検討する。モデルマウス(肥満・糖尿病)やTREM2欠損マウスを用いた多面的検討も施行し、糖代謝増悪や糖尿病性認知機能低下におけるTREM2の病態意義を明らかにする予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Five percent weight loss is a significant 1-year predictor and an optimal 5-year cut-off for reducing the number of obesity-related cardiovascular disease risk components: the Japan Obesity and Metabolic Syndrome Study2024

    • 著者名/発表者名
      Yamakage Hajime、Jo Takaaki、Tanaka Masashi、Kato Sayaka、Hasegawa Koji、Masuda Izuru、Matsuhisa Munehide、Kotani Kazuhiko、Noda Mitsuhiko、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 15 ページ: 1343153-1343153

    • DOI

      10.3389/fendo.2024.1343153

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Imeglimin Exhibits Novel Anti-Inflammatory Effects on High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia through ULK1-Mediated Suppression of the TXNIP-NLRP3 Axis2024

    • 著者名/発表者名
      Kato Hisashi、Iwashita Kaori、Iwasa Masayo、Kato Sayaka、Yamakage Hajime、Suganami Takayoshi、Tanaka Masashi、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 13 号: 3 ページ: 284-284

    • DOI

      10.3390/cells13030284

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Editorial: Pathological implications of metabolic and cerebrovascular diseases in neurocognitive disorders2024

    • 著者名/発表者名
      Saito Satoshi、Hase Yoshiki、Tanaka Masashi
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 15 ページ: 1367575-1367575

    • DOI

      10.3389/fendo.2024.1367575

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Novel pathological implications of serum uric acid with cardiovascular disease risk in obesity2023

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi Dai、Kato Sayaka、Tanaka Masashi、Yamakage Hajime、Kato Hisashi、Kusakabe Toru、Ozu Naoki、Kasama Shu、Kasahara Masato、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Diabetes Research and Clinical Practice

      巻: 205 ページ: 110919-110919

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2023.110919

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Taxifolin Suppresses Inflammatory Responses of High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia by Attenuating the TXNIP?NLRP3 Axis2023

    • 著者名/発表者名
      Iwasa Masayo、Kato Hisashi、Iwashita Kaori、Yamakage Hajime、Kato Sayaka、Saito Satoshi、Ihara Masafumi、Nishimura Hideo、Kawamoto Atsuhiko、Suganami Takayoshi、Tanaka Masashi、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 15 号: 12 ページ: 2738-2738

    • DOI

      10.3390/nu15122738

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel Therapeutic Potentials of Taxifolin for Obesity-Induced Hepatic Steatosis, Fibrogenesis, and Tumorigenesis2023

    • 著者名/発表者名
      Inoue Takayuki、Fu Bin、Nishio Miwako、Tanaka Miyako、Kato Hisashi、Tanaka Masashi、Itoh Michiko、Yamakage Hajime、Ochi Kozue、Ito Ayaka、Shiraki Yukihiro、Saito Satoshi、Ihara Masafumi、Nishimura Hideo、Kawamoto Atsuhiko、Inoue Shian、Saeki Kumiko、Enomoto Atsushi、Suganami Takayoshi、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 15 号: 2 ページ: 350-350

    • DOI

      10.3390/nu15020350

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Soluble TREM2 and Alzheimer-related biomarker trajectories in the blood of patients with diabetes based on their cognitive status2022

    • 著者名/発表者名
      Satoh-Asahara Noriko、Yamakage Hajime、Tanaka Masashi、Kawasaki Teruaki、Matsuura Sayo、Tatebe Harutsugu、Akiguchi Ichiro、Tokuda Takahiko
    • 雑誌名

      Diabetes Research and Clinical Practice

      巻: 193 ページ: 110121-110121

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2022.110121

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Amyloid-β: Structure, Function, and Pathophysiological Significance in Neurodegenerative Diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Saito Satoshi、Ono Kenjiro、Tanaka Masashi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 18 ページ: 10275-10275

    • DOI

      10.3390/ijms231810275

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Higher Serum Soluble TREM2 as a Potential Indicative Biomarker for Cognitive Impairment in Inadequately Controlled Type 2 Diabetes Without Obesity: The DOR-KyotoJ-12022

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Masashi、Yamakage Hajime、Satoh-Asahara Noriko、et al
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 13 ページ: 880148-880148

    • DOI

      10.3389/fendo.2022.880148

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 肥満症の心血管病リスクとしての高尿酸血症と性差の影響―国立病院機構多施設共同肥満症コホート研究・JOMS―2023

    • 著者名/発表者名
      若林大、山陰一、小津有輝、加藤さやか、加藤久詞、田中将志、笠原正登、浅原哲子、JOMS研究グループ
    • 学会等名
      第8回日本糖尿病・生活習慣病ヒューマンデータ学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肥満症の心血管病リスクとしての高尿酸血症と性差―国立病院機構多施設共同コホート研究・JOMS―2023

    • 著者名/発表者名
      若林大、山陰一、小津有輝、加藤さやか、加藤久詞、田中将志、笠原正登、浅原哲子、JOMS研究グループ
    • 学会等名
      第44回日本肥満学会 第41回日本肥満症治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肥満症における血清尿酸値と心血管病リスクとのU字型の関連―国立病院機構多施設共同肥満症コホート研究―2023

    • 著者名/発表者名
      若林大、山陰一、小津有輝、加藤さやか、田中将志、浅原哲子、笠原正登
    • 学会等名
      第59回日本循環器病予防学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] イメグリミンはオートファジー・ULK1を介してミクログリアにおける高グルコース誘導性炎症を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      加藤 久詞、岩佐 真代、岩下 香里、田中 将志、浅原 哲子
    • 学会等名
      第26回アディポサイエンス・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 植物由来フラボノイド・タキシフォリンは肥満・脂肪肝/NASH を改善させる2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 久詞、Bin Fu、山陰 一、村中 和哉、岩下 香里、岩佐 真代、加藤 さやか、田中 将志、田中 都、西尾 美和子、菅波 孝祥、浅原 哲子
    • 学会等名
      第43回 日本肥満学会 第40回 日本肥満症治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 糖尿病の認知機能低下におけるTREM2の病態意義2022

    • 著者名/発表者名
      田中 将志、山陰 一、岩下 香里、岩佐 真代、浅原 哲子
    • 学会等名
      第22回日本抗加齢医学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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