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毒性ターンAβ42含有エキソソームによるアルツハイマー病早期診断と病態伝搬の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K07499
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関国際医療福祉大学

研究代表者

今村 友裕  国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122)

研究分担者 山下 謙一郎  国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスセンター, 准教授 (00596687)
大八木 保政  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)
吉良 潤一  国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードアルツハイマー病 / バイオマーカー / エキソソーム / マイクロRNA / 毒性ターンAβ / 毒性ターンアミロイドβ蛋白 / microRNA
研究開始時の研究の概要

本研究では、まず軽度認知障害やアルツハイマー病(AD)の早期診断バイオマーカーとなるエキソソーム含有のmicroRNAを同定し、Aβ40、Aβ42、毒性ターンAβ、t-tau、p-tauと組み合わせることで、AD早期診断のためのindexを作成する。また、これらの継時な変化を臨床データ、機能的MRI画像と合わせて解析し、病態進展との関連を明らかにする。次にエキソソームを中枢神経細胞の由来ごとに分離し、臨床データ、画像データなどとと合わせて解析し、進行の予測因子を同定する。さらにADモデルマウスの神経細胞やグリア細胞を用いた培養実験を行い、エキソソームのAD病態における役割を解明する。

研究実績の概要

遺伝子改変ADモデルマウスの末梢血エキソソームを用いて、micro RNA (miR)シークエンスを行うことによって、次世代シークエンスの結果、AD発症前のADモデルマウスと野生型マウスではmiRの発現プロファイルが異なっていた。野生型マウスと比較してADモデルマウスで1つのアップレギュレーションされたmiRと5つのダウンレギュレーションされたmiRを同定した。さらに物忘れ外来における実際のヒトサンプルを用いて、ヒトで同様の変化があるかを検証した。アルツハイマー病(AD)と診断した患者群15名、および健常(HC)および他の神経疾患(OND)の対照群15名から同意を得て血液サンプルを収集し、マウスで同定したmiRを対象にリアルタイムPCRによる定量を行った。AD患者においても同様の変化が確認された。また、アップレギュレーションされていたmiRは、神経心理検査による疾患重症度と関連していた。アップレギュレーションされていたmiRと、最もダウンレギュレーションされていたmiRの比によるAD診断indexを作成し、疾患重症度と比較したところ正の相関が確認された。さらに、カットオフ値による診断の特異度、感度は脳脊髄液中のアミロイドβやリン酸化タウによる診断能力を上回る結果であった。バイオマーカー候補となるmiRを組み合わせたindexは、AD診断に有用であり、今後の認知症診療を大きく変える可能性がある。これらの研究成果は、第63回日本神経学会学術大会、第12回国際医療福祉大学学術大会、第41回日本認知症学会学術集会/第37回日本老年精神医学会[合同開催]で発表を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ADモデルマウスの血清エキソソームから、バイオマーカー候補として同定したマイクロRNAは、AD患者においても同様に変化していることが確認された。さらに、これらのマイクロRNAを用いたバイオマーカーの感度・特異度は、従来より用いられている脳脊髄液中のアミロイドβやリン酸化タウと比較しても遜色がないことが確認された。AD患者群においては、十分な症例数が確保できたが、健常対照群の症例数は予定数よりやや少なくなった。また、マイクロRNA以外のAβ40、Aβ42、毒性ターンAβ、総タウ蛋白(t-tau)、リン酸化タウ蛋白(p-tau)の測定は予定よりもやや遅れている。

今後の研究の推進方策

AD患者および健常コントロールの症例数をさらに増やしていく予定である。血液中のマイクロRNA以外のAβ40、Aβ42、毒性ターンAβ、総タウ蛋白(t-tau)、リン酸化タウ蛋白(p-tau)などの測定を行い、それらを組み合わせて、AD診断に最も最適なindexを作成する。また、神経心理検査の結果や、頭部MRI画像やSPECT画像などの臨床データの関連を解析を進めて、マイクロRNAによるバイオマーカーが臨床データをどのように反映しているのかを調べて、その意義について明らかにしていく。さらに、培養細胞による実験を行い、AD病理におけるマイクロRNAの役割についての基礎的な研究も展開して予定である。

報告書

(1件)
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件)

  • [雑誌論文] Age distribution and disease severity of COVID-19 patients continued to change in a time-dependent manner from May 2021 to April 2022 in the regional core hospital in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      Kawaura Futoshi、Kishi Takuya、Yamamoto Tadashi、Nakayama Shiki、Goto Taku、Tsurusawa Reimi、Katagiri Toshio、Yamanouchi Kohei、Matsuo Ayako、Kobayashi-Watanabe Naomi、Imamura Tomohiro、Hirooka Yoshitaka、Takagi Kuniyasu、Umemura Tsukuru、Fujimoto Kazuma、Hayashi Shinichiro、Takamori Ayako
    • 雑誌名

      Drug Discoveries & Therapeutics

      巻: 17 号: 1 ページ: 60-65

    • DOI

      10.5582/ddt.2022.01111

    • ISSN
      1881-7831, 1881-784X
    • 年月日
      2023-02-28
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anti-LGI4 antibody is a novel juxtaparanodal autoantibody for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy2023

    • 著者名/発表者名
      Zhang X, Kira J, Ogata H, Imamura T, Mitsuishi M, Fujii T, Kobayashi M, Kitagawa K, Namihira Y, Ohya Y, Maimaitijiang G, Yamasaki R, Fukata Y, Fukata M, Isobe N, Nakamura Y.
    • 雑誌名

      Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation

      巻: 10(2) 号: 2 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1212/nxi.0000000000200081

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Exosomal microRNA profiles in peripheral blood are useful for early diagnosis of Alzheimer’s disease2022

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Imamura, Jun-ichi Kira, Mikio Mitsuishi, Guzailiayi Maimaitijiang, Xu Zhang
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Clinical features and mechanism of LGI4-IgG4-positive inflammatory demyelinating Polyneuropathy2022

    • 著者名/発表者名
      Xu Zhang, Jun-ichi Kira, Hidenori Ogata, Ayako Sakoda, Masaki Kobayashi, Kazuo Kitagawa, Yukihiro Namihira, Yusuke Ohya, Tomohiro Imamura, Guzailiayi Maimaitijiang, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Yuri Nakamura
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Foot-dorsiflexion power on the dominant hand side is useful to predict multiple sclerosis disability2022

    • 著者名/発表者名
      Jun-ichi Kira, Ayako Sakoda, Yoshie Yamato, Yuki Yanagihara, Ban-yu Saitoh, Yasutaka Iwanaga, Kenichiro Yamashita, Guzailiayi Maimaitijiang, Tomohiro Imamura, Xu Zhang, Shozo Tobimatsu, Yuri Nakamura
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Exosomal GJA1-29k translational isoform is a novel blood biomarker for neuroinflammation in neuromyelitis optica2022

    • 著者名/発表者名
      Guzailiayi Maimaitijiang, Jun-ichi Kira, Yuri Nakamura, Mitsuru Watanabe, Ayako Sakoda, Katsuhisa Masaki, Satoshi Nagata, Hiroo Yamaguchi, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Xu Zhang, Tomohiro Imamura
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 血清エキソソーム中のマイクロRNAによるアルツハイマー病の早期診断バイオマーカー2022

    • 著者名/発表者名
      今村友裕、柳原由記、山下謙一郎、張旭、グザリアイママティジャン、満石三喜男、吉良潤一
    • 学会等名
      第12回国際医療福祉大学学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] グリアコネキシン低分子量イソフォーム発現エクソソームによる多発性硬化症の増悪機序2022

    • 著者名/発表者名
      中村優理、グザリアイ・ママティジャン、今村友裕、柳原由記、岩永育貴、山下謙一郎、張旭、吉良潤一
    • 学会等名
      第12回国際医療福祉大学学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] エクソソーム中のコネキシン43(Cx43)低分子量イソフォームとグリア線維性酸性蛋白質(GFAP)は視神経脊髄炎(NMOSD)再発の血液バイオマーカーである2022

    • 著者名/発表者名
      グザリアイ・ママティジャン, 中村優理, 今村友裕, 渡邉充, 迫田礼子, 張旭, 磯部紀子, 吉良潤一
    • 学会等名
      第12回国際医療福祉大学学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 耐糖能異常のある受診者に対する保健指導の効果について2022

    • 著者名/発表者名
      松尾莉奈、今村友裕、宮川純子、藤﨑さとみ、南美和子、梅村創、大山隆、藤本一眞
    • 学会等名
      第63回日本人間ドック学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 血清エキソソームのマイクロRNAによるアルツハイマー病の診断バイオマーカー2022

    • 著者名/発表者名
      今村友裕、吉良潤一、グザリアイママティジャン、満石三喜男、張旭
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会学術集会/第37回日本老年精神医学会 [合同開催]
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 視神経脊髄炎(NMOSD)再発時の神経障害と関連する新規血液エクソソーム(Ex)マーカー2022

    • 著者名/発表者名
      グザリアイ・ママティジャン, 中村優理, 渡邉充, 迫田礼子, 今村友裕, 張旭, 磯部紀子, 吉良潤一
    • 学会等名
      第34回日本神経免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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