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ALS運動ニューロン標的iPS細胞創薬から同定された薬物のグリア細胞疾患修飾作用

研究課題

研究課題/領域番号 22K07500
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

高橋 慎一  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (20236285)

研究分担者 森本 悟  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00816952)
渡部 博貴  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (30422413)
馬島 恭子  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (30812440)
岡野 栄之  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60160694)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードヒトiPS細胞 / 脊髄運動ニューロン / グリア細胞 / ロピニロール塩酸塩 / 体液由来細胞外小胞 / プロテオーム解析 / アストロサイト / アストログリア / トランスクリプトーム / 筋萎縮性側索硬化症 / ヒトiPSC / ロピニロール / ミクログリア
研究開始時の研究の概要

ALSの治療薬開発の方法論として、ヒトの神経変性疾患iPSCにより有効な治療薬を開発する戦略では、対象細胞はまずニューロン単独であり、臨床試験において有効性を保証するものではない。ヒトの中枢神経系ではグリア細胞の関与があり、in vitroでニューロンに示した有効性がさらに増強される可能性、逆に失われる可能性もある。疾患iPSCでスクリーニングされたロピニロールが臨床治験において有効性を示唆する結果を得たことは世界初であり、次のステップとして再びin vitroに戻り、グリア細胞、しかもアストロサイトとミクログリアの双方を同時に検討し、その相互作用を評価する。

研究実績の概要

本年後は、グリア細胞(アストログリアとミクログリア)のロピニロール塩酸塩に対する応答性とALS病態進展抑制における役割を解析する計画であったが、ミクログリアの機能評価を行うに十分な、安定した分化誘導が行えず、これらグリア細胞と脊髄運動ニューロンの総体としての反応の指標である、ROPALS試験参加ALS患者から得られた血液、髄液の細胞外小胞のプロテオーム解析を行い、ロピニロール塩酸塩投与による影響を評価した。
ROPALS試験に参加した20人のALS患者と10人の対照群から、一定期間ごとに血清と髄液を採取した、これらのサンプルから抽出された細胞外小胞の包括的プロテオミクス解析を、液体クロマトグラフィー/質量分析計(LC/MS)を用いて実施し、疾患進行に関連する縦断的なシフトと、タンパク質プロファイルに対するロピニロール塩酸塩の影響を追跡した。タンパク質プロファイルには、疾患状態、時間、ロピニロール塩酸塩投与に関する顕著な相違がみられたが、高い一致性がみられた。ALSでは、炎症関連タンパク質のレベルは上昇したが、unfolded protein response(UPR)に関連するレベルは低下した。これらの結果は、発症後の縦断的変化を反映しており、サンプリング時の改訂ALS機能評価尺度(ALSFRS-R)と相関していたことから、ALSの発症と進行との関連が示唆された。ロピニロール塩酸塩はこのような変化を抑制し、ALSにおける炎症関連タンパク質レベルを低下させ、UPRに関連するタンパク質レベルを上昇させた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ミクログリアの誘導自体は既に確立されているが、ミクログリアの性質上、培養環境によって容易にその挙動が変化し、炎症性⇔抗炎症性ミクログリアの相互変換が起こりうる。この制御方法が確立しておらず、ALS患者由来iPSC-ミクログリアを用いてロピニロール塩酸塩の薬効を評価することに懸念が生じた。そこで計画を繰り上げて、本年は既に終了したROPALS試験参加ALS患者のプロテオーム解析を先に実施することとし、解析結果をまとめることができた。

今後の研究の推進方策

次年(最終年度)は、ALS患者アストロサイトにおけるロピニロール塩酸塩の影響ともに、ALS発症や病態進展においてアストロサイトとともに重要な役割をもつミクログリアの解析についても進め、さらにアストロサイトとミクログリアの双方におけるロピニロール塩酸塩の効果と相互作用を検討する。本年度実施済の患者体液のプロテオーム解析結果を総括し、ロピニロール塩酸塩の作用機序全体像について解明する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery2023

    • 著者名/発表者名
      Morimoto Satoru、Takahashi Shinichi、Ito Daisuke et al.
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell

      巻: 30 号: 6 ページ: 766-780.e9

    • DOI

      10.1016/j.stem.2023.04.017

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells‐based disease modeling, drug screening, clinical trials, and reverse translational research for amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Okano Hideyuki、Morimoto Satoru、Kato Chris、Nakahara Jin、Takahashi Shinichi
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry

      巻: 167 号: 5 ページ: 603-614

    • DOI

      10.1111/jnc.16005

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] iPS細胞を用いたドラッグ・リポジショニングによるALS治療の探索―ロピニロール塩酸塩の作用とメカニズム―2023

    • 著者名/発表者名
      髙橋愼一、森本悟、加藤玖里純、岡野栄之
    • 雑誌名

      難病と在宅ケア

      巻: 29 ページ: 41-47

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] ロピニロール塩酸塩2023

    • 著者名/発表者名
      森本 悟、髙橋愼一、岡野栄之
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience

      巻: 41 ページ: 404-407

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Maiden voyage: induced pluripotent stem cell-based drug screening for amyotrophic lateral sclerosis2022

    • 著者名/発表者名
      Ito Daisuke、Morimoto Satoru、Takahashi Shinichi、Okada Kensuke、Nakahara Jin、Okano Hideyuki
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 146 号: 1 ページ: 13-19

    • DOI

      10.1093/brain/awac306

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Neuroprotection and Disease Modification by Astrocytes and Microglia in Parkinson Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Shinichi、Mashima Kyoko
    • 雑誌名

      Antioxidants

      巻: 11 号: 1 ページ: 170-170

    • DOI

      10.3390/antiox11010170

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Metabolic Contribution and Cerebral Blood Flow Regulation by Astrocytes in the Neurovascular Unit2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Shinichi
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 号: 5 ページ: 813-813

    • DOI

      10.3390/cells11050813

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] iPS細胞技術を用いたALSの創薬と臨床試験2022

    • 著者名/発表者名
      髙橋愼一、森本悟、岡野栄之
    • 雑誌名

      生体の科学 73(5)増大号:革新脳と関連プロジェクトから見えてきた新しい脳科学

      巻: 73 ページ: 476-477

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Neurovascular unit and stroke (Symposium 34: Novel Treatment Targets for Brain Disorders)2023

    • 著者名/発表者名
      Shinichi Takahashi
    • 学会等名
      The 12th World Congress of Microcirculation
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Ropinirole hydrochloride suppresses cholesterol synthetic pathway in ALS spinal motor neurons2023

    • 著者名/発表者名
      Shinichi Takahashi, Satoru Morimoto, Chris Kato, Shiho Nakamura, Fumiko Ozawa, Daisuke Ito, Yugaku Date, Kensuke Okada, Jin Nakahara, Hideyuki Okano
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2023 Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ロピニロール塩酸塩はALS脊髄運動ニューロンのコレステロール合成経路を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      髙橋 愼一、森本 悟、加藤 玖里純、中村 志穂、小澤 史子、伊東 大介、伊達 悠岳、岡田 健佑、中原 仁、岡野 栄之
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会(口演)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ALS患者体液由来細胞外小胞におけるプロテオームの特徴と経時的変化2023

    • 著者名/発表者名
      加藤 玖里純、植田 幸嗣、森本 悟、髙橋 愼一、中村 志穂、小澤 史子、伊東 大介、伊達 悠岳、岡田 健佑、中原 仁、岡野 栄之
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会(口演)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ALS患者体液由来細胞外小胞におけるmiRNAプロファイルの特徴と経時的変化2023

    • 著者名/発表者名
      森本 悟、加藤 玖里純、髙橋 愼一、中村 志穂、小澤 史子、伊東 大介、伊達 悠岳、岡田 健佑、中原 仁、岡野 栄之
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会(口演)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ロピニロール塩酸塩によるALS脊髄運動ニューロンのコレステロール合成抑制と病態修飾2023

    • 著者名/発表者名
      髙橋 愼一、森本 悟、加藤 玖里純、中村 志穂、小澤 史子、伊東 大介、伊達 悠岳、岡田 健佑、中原 仁、岡野 栄之
    • 学会等名
      第41回日本神経治療学会学術集会(医師優秀口演)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ALS患者体液由来細胞外小胞におけるmiRNAプロファイルの特徴と経時的変化2023

    • 著者名/発表者名
      森本 悟、加藤 玖里純、髙橋 愼一、中村 志穂、小澤 史子、伊東 大介、伊達 悠岳、岡田 健佑、中原 仁、岡野 栄之
    • 学会等名
      第41回日本神経治療学会学術集会(医師優秀口演)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ALS患者体液由来細胞外小胞におけるプロテオームの特徴と経時的変化2023

    • 著者名/発表者名
      加藤 玖里純、植田 幸嗣、森本 悟、髙橋 愼一、中村 志穂、小澤 史子、伊東 大介、伊達 悠岳、岡田 健佑、中原 仁、岡野 栄之
    • 学会等名
      第41回日本神経治療学会学術集会(口演)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Ropinirole hydrochloride suppresses cholesterol synthetic pathway in ALS spinal motor neurons2023

    • 著者名/発表者名
      髙橋 愼一、森本 悟、加藤 玖里純、中村 志穂、小澤 史子、伊東 大介、伊達 悠岳、岡田 健佑、中原 仁、岡野 栄之
    • 学会等名
      第66回日本脳循環代謝学会学術集会(口演)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Neurovascular unit and glial cells: glutamate and dopamine2023

    • 著者名/発表者名
      Shinichi Takahashi
    • 学会等名
      Neurovascular Unit Conference 2023: US-Japan Joint Workshop on the Neurovascular Unit
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] iPS細胞を用いたドラッグ・リポジショニングによるALS治療薬の探索2023

    • 著者名/発表者名
      髙橋愼一、森本悟、中原仁、岡野栄之
    • 学会等名
      第56回日本成人病(生活習慣病)学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A Practical Induction And Evaluation Method Of Human Spinal Motor Neurons To Accelerate Drug Screening For ALS2022

    • 著者名/発表者名
      Selena Setsu, Satoru Morimoto, Shiho Nakamura, Fumiko Ozawa, Shinichi Takahashi, Hideyuki Okano
    • 学会等名
      ISSCR 2022 Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 大規模レジストリーデータベース(PRO-ACT)を活用したALSに対するロピニロール塩酸塩の有効性の検証2022

    • 著者名/発表者名
      森本 悟、髙橋愼一、伊東大介、伊達悠岳、岡田健佑、Chai Muh Chyi、西山亜由美、鈴木直輝、平井美和、加部泰明、末松誠、陣崎雅弘、青木正志、佐藤泰憲、中原仁、鈴木則宏、岡野栄之
    • 学会等名
      第40回日本神経治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 大規模レジストリーデータベース(PRO-ACT)を活用したALSに対するロピニロール塩酸塩の有効性の検証2022

    • 著者名/発表者名
      髙橋愼一、森本 悟、伊東大介、伊達悠岳、岡田健佑、Chai Muh Chyi、西山亜由美、鈴木直輝、平井美和、加部泰明、末松誠、陣崎雅弘、青木正志、佐藤泰憲、中原仁、鈴木則宏、岡野栄之
    • 学会等名
      第65回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [図書] Annual Review 神経20222022

    • 著者名/発表者名
      森本 悟、髙橋愼一、岡野栄之
    • 総ページ数
      200
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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