多発性硬化症・視神経脊髄炎関連疾患合併妊娠の再発予防に有用なバイオマーカーの検索

• 研究課題/領域番号: 22K07505
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 清水 優子 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20246507)
• 研究分担者: 池口 亮太郎 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (30731731)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 妊娠 / 出産 / 生物学的製剤 / バイオマーカー / 再発予防 / 視神経脊髄炎 / 合併妊娠 / バイオマーカ / 多発性硬化症（MS） / 視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）

研究開始時の研究の概要

中枢神経自己免疫疾患のMS,NMOSDは出産後早期に再発する傾向があり,産後の再発は予後不良因子である.本研究の目的はMS,NMOSDの疾患活動性を反映するバイオマーカーを検索し,妊娠出産に伴う再発予防に応用することである。対象はMS,NMOSDの非妊婦および妊産婦.MS・NMOSD.両者の再発と寛解期,及び妊産婦は妊娠前,妊娠中,出産後の末梢血を採取し,疾患活動性バイオマーカとして,各種炎症性サイトカイン,OPN,NfL,レプチンを測定し,再発,寛解,各観察期間で比較検討する.バイオマーカーを用いてMS・NMOSD合併妊産婦の再発予防が可能になれば,患者の良好な予後,QOL向上に寄与できる.

研究実績の概要

フマル酸ジメチル（DMF）およびナタリズマブ（NTZ）を周産期に使用した妊娠症例の安全性および使用方法、リンパ球サブセットの変化について、各2例の妊娠・出産関連の再発の有無、DMD暴露期間、母体、胎児、新生児への有害事象の有無、授乳、DMD再開時期について後方視的に観察した。DMFを使用した2例は、妊娠5週、6週目に本剤を中止。妊娠中の再発はなく、正常分娩。初乳を与えたのち、出産1週間後DMFを再開し混合授乳を開始。児の発達は正常。なお、1例は、出産9ヶ月後の頭部MRIで新病巣を認めたが臨床的再発はなく、DMFを継続、以降のMRIでは再発なし。児の成長・発達は正常。NTZを使用した2例は、妊娠が判明した時点で投与間隔を6週間に延長し、1例は妊娠21週、1例は30週で投与を中止した。いずれも正常分娩で新生児に血液異常はみとめられなかった。出産後、1例目は初乳をあたえたのちNTZを再開した。2例とも患者希望により人工乳となった。また4例の妊娠前、妊娠中、出産後の末梢血リンパ球サブセットを検討したところ、妊娠中はTh2シフトになる。NTZにおいてCD4とCD8のTh1/Th2は妊娠前と比較し妊娠第２三半期移行低下し出産後徐々に妊娠前の値に戻ることが確認でき妊娠中のTh2シフトが確認できた。産後1年以内の再発は認めず、児の成長・発達も正常である。妊産婦への薬剤の安全性は、倫理的観点からランダム化比較試験は施行不可のため、レジストリや市販後調査、症例報告が主体である。MS合併妊娠の周産期におけるDMFおよびNTZはいずれも禁忌にはなっていないが、安全性に関しては今後も注意深いモニタリングが必要であり、今回の我々のMS合併妊娠症例においても母子ともに重篤が有害事象は認められなかった。NTZの授乳に関して、本邦、米国、欧州の添付文書やガイドラインでは若干記載が異なり統一化が望まれる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在多発性硬化症、視神経脊髄炎関連疾患の合併妊娠症例は着実に症例を蓄積している。また妊娠・出産の再発リスクにともなうバイオマーカー測定についても順調に試料をあつめ測定を継続している

今後の研究の推進方策

次年度は、多発性硬化症、視神経脊髄炎関連疾患合併妊娠の再発予防予測因子についてさらに症例を蓄積しつつ国際学会での発表　英文論文化する。そして当初のアウトカムとして設定している多発性硬化症、視神経脊髄炎関連疾患合併妊娠の再発予防と予後向上、そして治療指針の一助となることを達成する

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and Safety of the Natural Killer T Cell Stimulatory Glycolipid OCH-NCNP1 for Patients With Relapsing Multiple Sclerosis: Protocol for a Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial (2024)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Tomoko、Ishizuka Takami、Shimizu Reiko、Asahina Yasuko、Nakamura Harumasa、Shimizu Yuko、Nishida Yoichiro、Yokota Takanori、Lin Youwei、Sato Wakiro、Yamamura Takashi
  • 雑誌名: JMIR Research Protocols 巻: 13 ページ: e46709-e46709
  • DOI: 10.2196/46709
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 妊娠と脱髄疾患およびその類似疾患 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: ９ ページ: 1005-1014
• [雑誌論文] 重症筋無力症 update 妊娠と出産 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水
  • 雑誌名: CLINICAL NEUROSCIENCE 巻: 11 ページ: 1500-1502
• [雑誌論文] 産前産後の慢性疾患のケアーてんかん、免疫性神経疾患を中心に (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 6 ページ: 631-636
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集I 神経免疫疾患-病態から最新治療まで 視神経脊髄炎関連疾患の治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 雑誌名: 脳神経内科 巻: 1 ページ: 41-50
• [雑誌論文] Disease Activity and Progression of Disability in Multiple Sclerosis Patients Aged Over 50 With or Without Disease-Modifying Drug Treatment: A Retrospective Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kondo Akihiro、Ikeguchi Ryotaro、Kitagawa Kazuo、Shimizu Yuko
  • 雑誌名: Cureus 巻: 13
  • DOI: 10.7759/cureus.49927
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Holmes tremor in progressive multifocal leukoencephalopathy: A video case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Takako、Ikeguchi Ryotaro、Iijima Mutsumi、Shimomura Ayato、Takahashi Shuntaro、Nakamichi Kazuo、Shimizu Yuko、Kitagawa Kazuo
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 15 号: 2 ページ: 101-104
  • DOI: 10.1111/cen3.12775
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 視神経脊髄炎スペクトラム障害における分子標的治療について：エクリズマブ・サトラリズマブ・イネビリズマブ・リツキシマブ (2023)
  • 著者名/発表者名: 池口亮太郎、清水優子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 5 ページ: 484492-484492
• [雑誌論文] 免疫抑制薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池口亮太郎, 清水優子
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科・頭頸部外科 巻: 95 ページ: 52-55
• [雑誌論文] Immunotherapy for ocular myasthenia gravis: an observational study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Narita Tomoko; Nakane Shunya, Nagaishi Akiko, Minami Naoya, Niino Masaaki, Kawaguchi Naoki, Murai Hiroyuki, Kira Jun-Ichi, Shimizu Jun, Iwasa Kazuo, Yoshikawa Hiroaki, Hatanaka Yuki, Sonoo Masahiro, Shimizu Yuko, Matsuo Hidenori
  • 雑誌名: Therapeutic advances in neurological disorders 巻: 16 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1177/17562864231163819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG4-related brain pseudotumor mimicking CNS lymphoma. A case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: OSHIMA Rie, IKEGUCHI Ryotaro, WAKO Syo, MIZUNO Takafumi, ABE Kayoko†, NITTA Masayuki, MURAGAKI Yoshihiro, KAWAMATA Takakazu, MASUI Kento, YAMAMOTO Tomoko, SHIBATA Noriyuki, SHIMIZU Yuko, KITAGAWA Kazuo
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 42 号: 6 ページ: 526-533
  • DOI: 10.1111/neup.12839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy that developed 21 years after renal transplantation: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Negishi Nao、Ikeguchi Ryotaro、So Hayato、Kobayashi Masaki、Nitta Masayuki、Masui Keita、Nakamichi Kazuo、Takahashi Kenta、Ishida Hideki、Kawamata Takakazu、Shibata Noriyuki、Shimizu Yuko、Kitagawa Kazuo
  • 雑誌名: Neuroimmunology Reports 巻: 2 ページ: 100113-100113
  • DOI: 10.1016/j.nerep.2022.100113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monoclonal antibody treatment for multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder: An update (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuko Shimizu
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 13 号: 3 ページ: 131-132
  • DOI: 10.1111/cen3.12722
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫性神経疾患(第2 版)―基礎・臨床の最新知見― IX．トピックス・今知りたいこと妊娠・授乳中の免疫性神経疾患の治療方針 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 80(増刊５) ページ: 558-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compassionate open- label use of rituximab following a randomised clinical trial against neuromyelitis optica (RIN-2 study): B cell monitoring-based administration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Oeda T, Okada K, Ochi K, Maruyama H, Fukaura H, Nomura K, Shimizu Y, Nakashima I, Misu T, Umemura A, Yamamoto K, Sawada H.
  • 雑誌名: Mult Scler Relat Disord. 巻: 60 ページ: 103730-103730
  • DOI: 10.1016/j.msard.2022.103730
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristic cerebrospinal fluid findings in immune checkpoint inhibitor-related peripheral neuropathy: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Wako Sho, Ikeguchi Ryotaro, Toda Kunio, Kobayashi Masaki, Miyata Ryujin, Kuramochi Hidekazu, Ichihara Atsuhiro, Shimizu Yuko, Kitagawa Kazuo
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 374 ページ: 578010-578010
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2022.578010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lhermitte徴候 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 雑誌名: CLIICAL NEUROSCIENCS 巻: 40 ページ: 1382-1384
• [学会発表] MS診療ガイドライン改訂のポイント～プレコンセプションケアと妊娠 (2024)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 日本神経学会第127回近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害：妊娠出産のマネージメント (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 第61回日本神経眼科学会総会
• [学会発表] MS・NMOSD診療ガイドライン2023活用のポイント～NMOSDの側面から～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 第167回日本神経学会東海北陸地方会
  • 招待講演
• [学会発表] MS ライフイベントに合わせた治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 第41回日本神経治療学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性硬化症-生物学的製剤の妊産婦への使いかた- (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 第35回日本神経免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性硬化症 妊娠・出産のマネージメント (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 第63回日本先天異常学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 母性内科を学ぼう！プレコンセプション～出産後マネージメント (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性硬化症合併妊産婦の血中Neurofilament-Light鎖、オステオポンチン、調節性T細胞の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水優子
  • 学会等名: 神経免疫疾患のエビデンスに基づく診断基準・重症度分類・ガイドラインの妥当性と 患者QOLの検証研究班
• [図書] 多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害診療ガイドライン2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: 日本神経学会、「多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害診療ガイドライン」作成委員会
  • 総ページ数: 324
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260053532
• [図書] 脳神経疾患最新の治療2024-2026 (2023)
  • 著者名/発表者名: 北川一夫、青木正志、小林俊輔
  • 総ページ数: 380
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524204434