| 研究課題/領域番号 |
22K07509
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
中村 亮一 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80723030)
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| 研究分担者 |
藤内 玄規 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 助教 (00748353)
熱田 直樹 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (90547457)
道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703)
祖父江 元 愛知医科大学, 災害医療研究センター, 理事長 (20148315)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ALS / FGF1 / THSD7A / LRP1 / 構造多型 / 次世代シークエンサー / 筋萎縮性側索硬化症 / missing heritabbility / リピート伸長変異 / ACSL5 / missing heritability |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明、治療法開発のために病態関連遺伝子を明らかにする必要がある。我々はこれまでゲノムワイド関連解析（GWAS）や次世代シークエンサーを用いてALS関連遺伝子の探索を行ってきたが、いまだに不明なままの部分が多く残されており、ALSにおけるmissing heritabilityと考えられている。本研究では、大規模ALS患者コホート等から収集した多数のALS患者のDNA検体や全ゲノム解析データ及び縦断的臨床像を用いて、リピート伸長を含む構造多型の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明、治療法開発のために病態関連遺伝子を明らかにする必要がある。我々はこれまでゲノムワイド関連解析（GWAS）や次世代シークエンサーを用いてALS関連遺伝子の探索を行ってきたが、いまだに不明なままの部分が多く残されており、ALSにおけるmissing heritabilityと考えられている。本研究では、大規模ALS患者コホート等から収集した多数のALS患者のDNA検体や全ゲノム解析データ及び縦断的臨床像を用いて、リピート伸長を含む構造多型の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにすることを目的に研究を計画した。
令和5年度は、ALS 1,076例の網羅的遺伝子解析データを用いて、生存期間に対してGWASを施行し、生存に影響するFGF1、THSD7A、LRP1の3遺伝子座を同定した。FGF1, THSD7AはALS患者のiPS細胞から分化させた運動ニューロンでも再現され、論文報告した。今後、病態解析と創薬につながるものと考えている。
さらにALS 2015例の網羅的遺伝子解析データを用いて、ALSの発症年齢に影響する遺伝子座を同定した。現在、全ゲノム解析データを用いて同定した遺伝子座周辺に連鎖する構造多型が存在しないか解析している。
また、複数の疾患関連の構造多型の候補を見いだしており、それらの別コホートでのvalidation及び機能解析をすすめている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
既に当初の予定よりも多くの症例の全ゲノム解析を施行した。構造多型のデータ解析に時間を要しているが、複数の疾患関連の構造多型の候補を見いだしており、別のコホートでのvalidationや機能解析に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
200例の全ゲノム解析データが未解析であり、ExpansionHunterなどを用いてそれらの構造多型の有無を探索し、新たなリピート伸長変異がないか、これまでに同定した構造多型がさらにないか探索していく。同定した構造多型を持つ症例の病理組織の探索、症例由来のiPS細胞から分化させた運動ニューロンの発現などを探索していく予定である。
また、発症年齢に影響する遺伝子多型を同定したため、その遺伝子多型に連鎖する構造多型がないか探索している。
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