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脊髄小脳変性症の臨床疫学と新規原因遺伝子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 22K07519
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関鹿児島大学

研究代表者

樋口 雄二郎  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (10867724)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード脊髄小脳変性症 / 新規原因遺伝子 / エクソーム解析 / COA7 / FGF14 / 小脳失調 / FXTAS / CANVAS / 臨床疫学 / SCD
研究開始時の研究の概要

指定難病である脊髄小脳変性症(SCD)は、まだ未解明な部分が多く、有効な治療法も確立していない。本研究の目的は、SCD患者のDNAを用いて遺伝的原因を徹底的に追求し、詳細な疫学データ・臨床的特徴を明らかにし、また新規原因遺伝子を同定し、病態モデル細胞・疾患モデル生物(ショウジョウバエ・マウス)を樹立・解析することで、SCDの治療法開発のための病態解明のブレイクスルーを行うことである。

研究実績の概要

本研究の目的は以下の2点である。
①脊髄小脳変性症 (Spinocerebellar Degeneration: SCD)の包括的な遺伝子検査を継続させ、国内SCD患者の詳細な疫学データ・臨床的特徴を明らかにする。
②SCDの新規原因遺伝子を同定し、臨床的・遺伝学的解析を行い、病態モデル細胞・疾患モデル生物(ショウジョウバエ・マウス)を樹立・解析することで、SCDの治療法開発のための病態解明のブレイクスルーを行う。
①については、南九州を中心とした小脳失調症症例におけるFGF14リピート解析(SCA27B)を行い、本年度に学術論文として報告した。具体的には、遺伝性小脳失調症疑い940症例を対象にFGF14遺伝子GAAリピートを解析し、11家系12症例に病的リピート伸長を認め、その臨床的特徴や遺伝学的特徴を報告した(Ann Clin Transl Neurol.2024).
また、新規原因遺伝子COA7の新規3家系を同定し、小脳失調、ニューロパチー以外に新たにジストニアやパーキンソニズムを呈する症例を見出した。COA7関連疾患がより多様な表現型を呈する疾患であることを明らかにし、遺伝性ジストニア、家族性パーキンソン病、遺伝性痙性対麻痺など、より多くの症例に対してCOA7遺伝子検査を実施することを提唱した(Journal of Neurology. 2023)。
②については、エクソーム解析にて、新規候補遺伝子Xを同定している。遺伝子Xについては、臨床的・遺伝学的解析が済み、次年度は病態解明のため、疾患モデル生物(ゼブラフィッシュ)を樹立・解析を進める。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

・新規のSCDの患者(およそ60名)の遺伝子検査を継続して実施できており順調である。
・新規のSCDであるSCA27B患者の国内疫学データ・臨床的特徴を明らかにし、論文に掲載された。
・エクソーム解析によりSCDの新規候補遺伝子Xを同定することができた。病的意義の検証や機能解析がまだ実施できておらず、次年度に疾患モデル生物(ゼブラフィッシュ)を樹立・解析を進める必要がある。
・SCDの新規原因遺伝子COA7変異については、新規3家系を同定することができ、彼らの表現型を詳細に評価し、学術論文に報告できた。

今後の研究の推進方策

・新規のSCDの患者(およそ60名)の遺伝子検査を継続して実施できており順調である。
・エクソーム解析によりSCDの新規候補遺伝子Xを同定することができた。病的意義の検証や機能解析がまだ実施できておらず、次年度に疾患モデル生物(ゼブラフィッシュ)を樹立・解析を進める必要がある。
・本邦のSCD患者約1500例の網羅的な遺伝子解析の結果を集計し、疫学データとしてまとめ、次年度に論文投稿予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 3件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] A novel homozygous HPDL variant in Japanese siblings with autosomal recessive hereditary spastic paraplegia: case report and literature review2024

    • 著者名/発表者名
      Kojima Fumikazu、Okamoto Yuji、Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Hobara Takahiro、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      neurogenetics

      巻: - 号: 2 ページ: 149-156

    • DOI

      10.1007/s10048-024-00746-y

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical variability associated with intronic FGF14 GAA repeat expansion in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Kojima Fumikazu、Yamanishi Yuki、Aso Yasuhiro、Izumi Kotaro、Imada Minako、Maki Yoshimitsu、Nakagawa Hiroto、Hobara Takahiro、Noguchi Yutaka、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: 11 号: 1 ページ: 96-104

    • DOI

      10.1002/acn3.51936

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Dystonia and Parkinsonism in COA7-related disorders: expanding the phenotypic spectrum2023

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Yujiro、Ando Masahiro、Kojima Fumikazu、Yuan Junhui、Hashiguchi Akihiro、Yoshimura Akiko、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Fukumura Shinobu、Yahikozawa Hiroyuki、Abe Erika、Toyoshima Itaru、Sugawara Masashiro、Okamoto Yuji、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Neurology

      巻: 271 号: 1 ページ: 419-430

    • DOI

      10.1007/s00415-023-11998-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical phenotypic diversity of NOTCH2NLC-related disease in the largest case series of inherited peripheral neuropathy in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Jun-Hui、Yoshimura Akiko、Dozono Mika、Hobara Takahiro、Kojima Fumikazu、Noguchi Yutaka、Takeuchi Mika、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Nakamura Tomonori、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Okamoto Yuji、Sone Jun、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry

      巻: - 号: 8 ページ: 622-630

    • DOI

      10.1136/jnnp-2022-330769

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic research of inherited peripheral neuropathies2023

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Yujiro
    • 雑誌名

      Neurology and Clinical Neuroscience

      巻: - 号: 3 ページ: 159-166

    • DOI

      10.1111/ncn3.12770

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 脊髄小脳変性症の治療の進歩2023

    • 著者名/発表者名
      樋口 雄二郎、髙嶋 博
    • 雑誌名

      神経治療学

      巻: 40 号: 5 ページ: 707-711

    • DOI

      10.15082/jsnt.40.5_707

    • NAID

      130007649854

    • ISSN
      0916-8443, 2189-7824
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic and clinical features of cerebellar ataxia with RFC1 biallelic repeat expansions in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui H.、Yoshimura Akiko、Higashi Shuntaro、Takeuchi Mika、Hobara Takahiro、Kojima Fumikazu、Noguchi Yutaka、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Okamoto Yuji、Nagai Masahiro、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 13 ページ: 952493-952493

    • DOI

      10.3389/fneur.2022.952493

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel de novo POLR3B mutations responsible for demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Jun‐Hui、Yoshimura Akiko、Kitao Ruriko、Morimoto Takehiko、Taniguchi Takaki、Takeuchi Mika、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Okamoto Yuji、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: 9 号: 5 ページ: 747-755

    • DOI

      10.1002/acn3.51555

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The first case of infantile-onset multisystem neurologic, endocrine, and pancreatic disease caused by novel PTRH2 mutation in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Takeuchi Mika、Hashiguchi Akihiro、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      Neurological Sciences

      巻: 43 号: 3 ページ: 2133-2136

    • DOI

      10.1007/s10072-021-05817-8

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical genetics of Charcot-Marie-Tooth disease2022

    • 著者名/発表者名
      Yujiro Higuchi and Hiroshi Takashima
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: - 号: 3 ページ: 199-214

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01031-2

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Complex hereditary peripheral neuropathies caused by novel variants in mitochondrial-related nuclear genes2022

    • 著者名/発表者名
      Hiramatsu Yu、Okamoto Yuji、Yoshimura Akiko、Yuan Jun-Hui、Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neurology

      巻: - 号: 8 ページ: 4129-4140

    • DOI

      10.1007/s00415-022-11026-w

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 遺伝性ニューロパチーの遺伝子診断2022

    • 著者名/発表者名
      樋口 雄二郎、髙嶋 博
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 283(10) ページ: 1038-1045

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 遺伝性ニューロパチーの遺伝学的研究2023

    • 著者名/発表者名
      樋口 雄二郎
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 本邦の小脳失調症患者における脆弱X随伴振戦/失調症候群(FXTAS)の臨床疫学2022

    • 著者名/発表者名
      樋口 雄二郎
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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