| 研究課題/領域番号 |
22K07549
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛 |
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研究代表者 |
鈴木 一詩 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 准教授 (30529053)
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| 研究分担者 |
川内 聡子 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 防衛医学研究センター 生体情報・治療システム研究部門, 准教授 (20506505)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / APOE / 外傷性脳損傷 / アミロイドβ / タウ / APOE4 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
外傷性脳損傷(Traumatic Brain Injury: TBI)はアルツハイマー病(AD)の病因蛋白であるアミロイドβおよびタウの蓄積を促進し、認知症発症のリスクを高める可能性が示唆されている。本研究では特にADの遺伝的リスク因子であるアポリポタンパクE(APOE)遺伝子多型に着目し、APOE4による脳脆弱性がTBI感受性を規定し、認知症発症に関与するという仮説を検証する。研究はAD/APOE動物モデルにTBI介入を適用する基礎的研究と、臨床研究データベースの解析研究の双方向から行う。本研究の成果は遺伝的リスクに基づいたTBI受傷者の治療方針決定にもつながると期待される。
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| 研究実績の概要 |
本研究の臨床研究部分につき、学内倫理員会に研究計画を提出し承認を得た。ベトナム戦争でのTBI既往のある退役軍人を対象とした、認知症及びPTSDの縦断的観察研究であるDepartment of Defense Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (DOD-ADNI) 研究のデータベースの取得申請を提出し、所定の審査を経てデータを入手し解析に着手した。予備的解析では、Screening visitに369名が来院し、このうちAPOE遺伝型の情報があるのは274名であった。APOE ε4アレルの保持率は正常群85例で27.1%, PTSD群112例で23%, TBI群54例で32.5%, PTSDとTBIの合併群118例で25%と、TBI群でε４アレルの保持率が高かった。ε４アレル保持が認知機能予後に与える影響を検討するため、274例全例につき各種認知機能検査(MMSE, MOCA, ADAS-cog13, Logical memory, Boston naming test, カテゴリー流暢性、時計描画、時計模写、トレイルメイキングテスト、RAVLT)および臨床評価指標（CDR-SB、GDS、NPI）の得点をε4保持群(n=72)とε4非保持群(n=202)間で比較したところ、RAVLTの総得点に有意差を認めた。さらにTBI受傷の影響を検討するため、TBI群(TBI単独群とTBIとPTSD合併群)124名に限定してε4保持群(n=34)とε4非保持群(n=90)間の比較を行ったが、総点に有意な得点差のある項目は認めなかった。また本研究の動物実験部分については、動物実験計画を防衛医大内の動物実験倫理審査委員会に提出し承認を得た。遺伝子改変動物を用いるため組み替えDNA実験計画についても学内委員会に提出し承認を得た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
臨床研究部分については倫理審査、データ入手、予備的解析と総合的認知機能指標への影響については既に解析を実施しており、おおむね順調に進展している。一方で動物実験部分についてはやや遅れている。ヒトAPOEトランスジェニックマウスとアルツハイマー病モデルマウスの交配によるダブルトランスジェニックマウスの新規作成は、研究チーム内の議論の結果、技術的には可能だが研究期間内の実現が困難と予測されたため、使用マウスの変更を予定している。またTBIモデルの作成方法に関しても、購入使用予定であった海外のWeight-drop deviceが入手できない状況が生じたため、別機器への変更を行うとともに、他のTBIモデルへの変更を予定している。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床研究部分については、次年度以降は認知機能のみならず、精神症状、うつ傾向、神経学的な機能予後、内科合併症など多くの要因について解析を行い、APOEε4アレル保持がTBIの神経学的な予後に与える影響について広く包括的、探索的な解析を進めていく。動物実験部分については、ADモデルマウスであるAPPトランスジェニックマウスと理研BRCのAPOEノックインマウス(E2,RBRC03419; E3,RBRC03390, E4, RBRC03418)を交配したDouble Knock-in(dKI)マウスを国立精神神経センター脳研究所より分与いただく予定であり、現在移送の事務手続きを進めている。TBIモデルに関しては、共同研究先である防衛医学研究センター内に設置されているcontrolled cortical impact (CCI) 機器の使用について承認を得られたため、こちらを用いたCCIモデルに変更を計画している。またWeight dropモデルについても、機器が入手可能になり次第検討を開始する。動物実験部分については2年次の前半までに予備実験を開始する予定である。
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