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APOE遺伝子多型に着目した外傷性脳損傷によるアルツハイマー病発症機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K07549
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛

研究代表者

鈴木 一詩  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 准教授 (30529053)

研究分担者 川内 聡子  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 防衛医学研究センター 生体情報・治療システム研究部門, 准教授 (20506505)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワードアルツハイマー病 / APOE / 外傷性脳損傷 / アミロイドβ / タウ / APOE4
研究開始時の研究の概要

外傷性脳損傷(Traumatic Brain Injury: TBI)はアルツハイマー病(AD)の病因蛋白であるアミロイドβおよびタウの蓄積を促進し、認知症発症のリスクを高める可能性が示唆されている。本研究では特にADの遺伝的リスク因子であるアポリポタンパクE(APOE)遺伝子多型に着目し、APOE4による脳脆弱性がTBI感受性を規定し、認知症発症に関与するという仮説を検証する。研究はAD/APOE動物モデルにTBI介入を適用する基礎的研究と、臨床研究データベースの解析研究の双方向から行う。本研究の成果は遺伝的リスクに基づいたTBI受傷者の治療方針決定にもつながると期待される。

研究実績の概要

C57BL/6Jマウス(野生型)脳にレーザー誘起衝撃波(laser-induced shock wave: LISW)を当て、AD発症の有無を検討している。血液脳関門(blood-brain barrier: BBB)の破綻はAD関連病態(アミロイドβ蓄積や神経変性等)に先行すると考えられるため、LISWによるBBBの破綻の有無をEvans blue色素腹腔内注入により検証した。具体的には、右側脳(実験群)にLISWを適用し、左側脳(対照群)は無処置で観察した。2日目にEvans blueを投与し、その2日目にマウスを灌流固定。LISW適用部の脳片を顕微鏡で観察した結果、左側脳と比較して、脳表や脳室周囲に顕著なEvans blueの漏出を認めた。同脳片の蛍光免疫染色を実施した結果、右側脳海馬における抗GFAP抗体で強染される細胞(アストロサイト)が目立ち、また、当該細胞の集簇が観察された。更に、BBBを構成するアストロサイトの剥離、弱染が見られ、これらは、LISW によるBBBの破綻、AD発症の前に生じる神経性炎症の端緒となる反応性アストロサイトの発生を示唆すると考えられた。LISWはBBB破綻を誘発し、且つ、AD発症の前に生じる神経性炎症の端緒となる反応性アストロサイトの発生も誘発する。いずれもAD発症に絡むものであり、LISWによる脳の物理的障害はAD発症の危険因子とみなされる。臨床データの解析では、DOD-ADNI研究のデータを引き続き解析中である。APOE遺伝型の情報がある274例の内、ε4アレルの保持率は正常群85例で27.1%, PTSD群112例で23%, TBI群54例で32.5%, PTSDとTBIの合併群118例で25%と、TBI群でε4アレルの保持率が高かった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

外傷性脳損傷、特に爆傷モデルとして再現性、安全性に優れるLISWが使用可能となり実験を進行している。LISWによる衝撃波の脳への影響は、肉眼的な出血が確認されない強度でも、脳内に何らかの細胞変化(BBB構成細胞の変化、反応性アストロサイトの誘発など)を誘発する、という我々の本来の視点については、今年度一定の成果が得られた。また、当初より使用予定であったWeight -dropモデルも使用可能となった。またヒトAPOE/APP double transgenic mouseも入手し使用可能な状況にある。

今後の研究の推進方策

LISWの現在の刺激条件における脳内変化の再現性を引き続きC57BL/6マウスで確認すると共に、本系をAPOE knock-inマウス(APOEε3及びε4)に適用し、「APOEε4マウスではBBB脆弱性が高い。そのために、AD発症率が高い」という仮説を検証する。また、様々なマーカー抗体を用い、LISW処理による脳構成細胞の動態を検索、AD発症との関連を更に追究する。
臨床データの解析では、精神症状、うつ傾向、神経学的な機能予後、内科合併症などのデータ項目につきAPOE遺伝型による層別化解析を行い、APOEε4アレル保持がTBIの神経学的、認知機能的予後に与える影響について広く解析を進めていく。特に対象者本人とその家族に認知機能障害に関する同じ内容のアンケートを行うEcog(The Measurement of Everyday Cognition)の結果に着目し疾患認識とAPOEの関連についても解析する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 9件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] APOE-ε4 allele[s]-associated adverse events reported from placebo arm in clinical trials for Alzheimer's disease: implications for anti-amyloid beta therapy2024

    • 著者名/発表者名
      Sato Kenichiro、Niimi Yoshiki、Ihara Ryoko、Suzuki Kazushi、Iwata Atsushi、Iwatsubo Takeshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Dementia

      巻: 2

    • DOI

      10.3389/frdem.2023.1320329

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Examining amyloid reduction as a surrogate endpoint through latent class analysis using clinical trial data for dominantly inherited Alzheimer's disease2024

    • 著者名/発表者名
      Wang Guoqiao、Li Yan、Xiong Chengjie、Benzinger Tammie L. S.、Gordon Brian A.、Hassenstab Jason、Aschenbrenner Andrew J.、McDade Eric、Clifford David B.、Libre‐Guerra Jorge J.、Suzuki Kazushi、for the DIAN-TU Study Team
    • 雑誌名

      Alzheimer's & Dementia

      巻: 20 号: 4 ページ: 2698-2706

    • DOI

      10.1002/alz.13735

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Positron emission tomography and magnetic resonance imaging methods and datasets within the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)2023

    • 著者名/発表者名
      McKay Nicole S.、Gordon Brian A.、Hornbeck Russ C.、Dincer Aylin、Flores Shaney、Keefe Sarah J.、Joseph-Mathurin Nelly、Jack Clifford R.、Suzuki Kazushi、the Dominantly Inherited Alzheimer Network
    • 雑誌名

      Nature Neuroscience

      巻: 26 号: 8 ページ: 1449-1460

    • DOI

      10.1038/s41593-023-01359-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 脳脊髄液培養培地を用いた直接Loop-Mediated Isothermal Amplification(LAMP)法により早期に結核感染を証明し得た結核性髄膜炎の症例2023

    • 著者名/発表者名
      Okudera Rena、Hongo Yu、Ishihara Keito、Ito Kanshu、Ikewaki Katsunori、Suzuki Kazushi
    • 雑誌名

      臨床神経学

      巻: 63 号: 10 ページ: 661-664

    • DOI

      10.5692/clinicalneurol.cn-001866

    • ISSN
      0009-918X, 1882-0654
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 抗NF155抗体陽性autoimmune nodopathyにおける予後因子の解析2023

    • 著者名/発表者名
      松井太郎 , 本郷悠 , 古屋佑一郎 , 山崎啓史 , 高崎寛 , 池脇克則 , 海田賢一 , 鈴木一詩
    • 雑誌名

      末梢神経

      巻: 34 ページ: 98-103

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis with multiple myositis-specific/?associated antibodies2023

    • 著者名/発表者名
      Isa Megumi、Hongo Yu、Sakamoto Naohiro、Yamazaki Keishi、Takazaki Hiroshi、Asakuma Junichi、Ikewaki Katsunori、Suzuki Kazushi
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 444 ページ: 120528-120528

    • DOI

      10.1016/j.jns.2022.120528

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cross‐sectional and longitudinal comparisons of biomarkers and cognition among asymptomatic middle‐aged individuals with a parental history of either autosomal dominant or late‐onset Alzheimer's disease2023

    • 著者名/発表者名
      Xiong Chengjie、Kazushi Suzuki et al.
    • 雑誌名

      Alzheimer's & Dementia

      巻: - 号: 7 ページ: 2923-2932

    • DOI

      10.1002/alz.12912

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Amyloid‐Related Imaging Abnormalities in the <scp>DIAN‐TU</scp> ‐001 Trial of Gantenerumab and Solanezumab: Lessons from a Trial in Dominantly Inherited Alzheimer Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Joseph‐Mathurin Nelly、Kazushi Suzuki et al.
    • 雑誌名

      Annals of Neurology

      巻: 92 号: 5 ページ: 729-744

    • DOI

      10.1002/ana.26511

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Accelerated longitudinal changes and ordering of Alzheimer disease biomarkers across the adult lifespan2022

    • 著者名/発表者名
      Luo Jingqin、Kazushi Suzuki et al.
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 145 号: 12 ページ: 4459-4473

    • DOI

      10.1093/brain/awac238

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Avoid or Embrace? Practice Effects in Alzheimer’s Disease Prevention Trials2022

    • 著者名/発表者名
      Aschenbrenner Andrew J.、Kazushi Suzuki et al.
    • 雑誌名

      Frontiers in Aging Neuroscience

      巻: 14

    • DOI

      10.3389/fnagi.2022.883131

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Pattern and implications of neurological examination findings in autosomal dominant Alzheimer disease2022

    • 著者名/発表者名
      Voglein Jonathan、Kazushi Suzuki et al.
    • 雑誌名

      Alzheimer's &amp; Dementia

      巻: 19 号: 2 ページ: 632-645

    • DOI

      10.1002/alz.12684

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 海綿静脈洞近傍の動眼神経にMRI造影効果を認め,頭痛,複視を繰り返した再発性有痛性眼筋麻痺性ニューロパチー類似の14歳男性例2022

    • 著者名/発表者名
      阪本 直広, 本郷 悠, 髙﨑 寛, 海田 賢一, 池脇 克則, 鈴木 一詩
    • 雑誌名

      臨床神経学

      巻: 62 号: 4 ページ: 281-285

    • DOI

      10.5692/clinicalneurol.cn-001691

    • ISSN
      0009-918X, 1882-0654
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Different AT(N) profiles and clinical progression classified by two different N markers using total tau and neurofilament light chain in cerebrospinal fluid2022

    • 著者名/発表者名
      Kasuga Kensaku、Kikuchi Masataka、Tsukie Tamao、Suzuki Kazushi、Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Hara Norikazu、Miyashita Akinori、Kuwano Ryozo、Iwatsubo Takeshi、Ikeuchi Takeshi、collaboration author: Masaki Ikeda
    • 雑誌名

      BMJ Neurology Open

      巻: 4 号: 2 ページ: e000321-e000321

    • DOI

      10.1136/bmjno-2022-000321

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 軽度認知障害における認知ドメインの障害パターンと予後の関連2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木 一詩, 古屋 佑一郎, 本郷 悠, 松井 太郎, 佐藤 謙一郎, 新美 芳樹, 井原 涼子, 岩田 淳, 岩坪 威, 池脇 克則
    • 学会等名
      第42回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 軽度認知障害患者におけるMMSEの成績とアミロイド病理の関連の検討2023

    • 著者名/発表者名
      古屋 佑一郎, 本郷 悠, 松井 太郎, 伊佐 恵, 石原 圭人, 伊藤 寛宗, 奥寺 玲奈, 佐藤 瞳, 佐藤 謙一郎, 新美 芳樹, 井原 涼子, 岩田 淳, 岩坪 威, 池脇 克則, 鈴木 一詩
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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