細胞老化現象に着目した高齢者の精神神経疾患研究

• 研究課題/領域番号: 22K07597
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 伊賀 淳一 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (70363140)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 細胞老化 / 高齢者 / 認知症 / うつ病 / 軽度認知障害 / 血液 / アルツハイマー型認知症 / 精神神経疾患 / モデル動物

研究開始時の研究の概要

高齢者の精神神経疾患、特に高齢者のうつ病とアルツハイマー型認知症は治療法も予後も異なる鑑別すべき疾患であるが、実臨床においては症状から鑑別は困難であり、早期に適切な治療が行えないことが多い。我々はこれまで両疾患の鑑別に役立つ血液の遺伝子発現マーカーの研究を行っており、細胞老化という現象に注目するに至った。本研究では細胞老化関連遺伝子の発現変化及びそれに影響する遺伝子のエピジェネティクな変化、および細胞老化に関連する炎症性サイトカインやエクソソームを解析することで高齢者の精神神経疾患における細胞老化の役割を解明し、血液バイオマーカーとしての可能性を検討する。

研究実績の概要

伊予市中山町の65歳以上の全住民を対象として認知症の疫学調査を行った。彼らは、生活環境アンケート、身体検査、Mini-Mental State Examination、脳磁気共鳴画像などの多くの検査を行った。ベースライン評価には927人が参加し、611人（65.9％）が健常者、165人（17.8％）が軽度認知障害（MCI）、151人（16.3％）が認知症であった。認知症の年齢標準化有病率は9.5％であった。MCIとアルツハイマー病(AD)に関する統計解析の結果、認知機能低下の危険因子は糖尿病、日常生活動作の低下、一人暮らしであり、保護因子は運動歴と飲酒習慣であった。また当地区における1994年からの経年的な調査においてもADの有病率が上昇していることを突き止めた。伊予市中山町を含む全国８か所の大規模コホート調査における頭部MRI画像からは、老年期の高血圧が認知症のリスクである血管周囲腔拡大と関連していることを突き止めた。さらに血清高感度CRPの上昇と認知症リスクおよび側頭葉萎縮が関連していることも突き止めた。またADのモデルマウスを用いた研究では海馬においてGABAに関連する遺伝子が変化していることを突き止めた。現在は、予定通りAD, MCI,健常者の血液の遺伝子発現を解析中であり、ADと細胞老化の関連を検討する準備をしている。また血液の遺伝子解析から得られた結果をもとに細胞老化に関わることが知られている脂質代謝の研究にも着手するべく、愛媛大学大学院免疫学・感染防御学講座との共同研究も進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は愛媛県伊予市中山町研究から得られたサンプルを用いて細胞老化と認知症の関連を明らかにすることを目的としており、当初の予定通り中山町調査は遂行できており、調査から得られたデータやサンプルを用いた研究も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

今後も中山町調査から得られたデータやサンプルから細胞老化現象と認知症の関連を明らかにするべく、認知機能検査を始めた臨床データ、脳画像データ、血液生化学的なデータを用いて精力的に研究を行う予定である。特に細胞老化との関連を調べるために脂質代謝を中心に詳細に解析が可能となるリピドーム解析を行う予定にしている。

研究成果

• [雑誌論文] Interferon signaling and hypercytokinemia-related gene expression in the blood of antidepressant non-responders. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H, Tsunedomi R, Kamishikiryo T, Kobayashi A, Seki T, Kobayashi M, Hagiwara K, Yamada N, Chen C, Uchida S, Ogihara H, Hamamoto Y, Okada G, Fuchikami M, Iga JI, Numata S, Kinoshita M, Kato TA, Hashimoto R, Nagano H, Ueno S, Okamoto Y, Ohmori T, Nakagawa S.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 9(1) 号: 1 ページ: e13059-e13059
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e13059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gestational exposure to haloperidol changes Cdkn1a and Apaf1 mRNA expressions in mouse hippocampus (2023)
  • 著者名/発表者名: Kumon Hiroshi、Yoshino Yuta、Ozaki Tomoki、Funahashi Yu、Mori Hiroaki、Ueno Mariko、Ozaki Yuki、Yamazaki Kiyohiro、Ochi Shinichiro、Iga Jun-ichi、Ueno Shu-ichi
  • 雑誌名: Brain Research Bulletin 巻: 199 ページ: 110662-110662
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2023.110662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gender and age influence the association between gait speed and mild cognitive impairment in community‐dwelling Japanese older adults: from the Japan Prospective Studies Collaboration for Ageing and Dementia (<scp>JPSC‐AD</scp>) (2023)
  • 著者名/発表者名: Bun Shogyoku、Suzuki Kouta、Niimura Hidehito、Shikimoto Ryo、Kida Hisashi、Shibata Mao、Honda Takanori、Ohara Tomoyuki、Hata Jun、Nakaji Shigeyuki、Maeda Tetsuya、Ono Kenjiro、Nakashima Kenji、Iga Jun‐ichi、Takebayashi Minoru、Ninomiya Toshiharu、Mimura Masaru、the JPSC‐AD Study Group
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 23 号: 6 ページ: 918-929
  • DOI: 10.1111/psyg.13013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of gestational haloperidol exposure on mRNA expressions related to glutamate and GABA receptors in offspring (2023)
  • 著者名/発表者名: Kumon Hiroshi、Yoshino Yuta、Funahashi Yu、Ochi Shinichiro、Iga Jun-ichi、Ueno Shu-ichi
  • 雑誌名: IBRO Neuroscience Reports 巻: 15 ページ: 281-286
  • DOI: 10.1016/j.ibneur.2023.09.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of education regarding treatment guidelines for schizophrenia and depression on the treatment behavior of psychiatrists: A multicenter study (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Naomi、Yasuda Yuka、Yasui‐Furukori Norio、(36名中略)Hashimoto Ryota
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 77 号: 10 ページ: 559-568
  • DOI: 10.1111/pcn.13578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination psychotropic use for schizophrenia with long-acting injectable antipsychotics and oral antipsychotics: A nationwide real-world study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Onitsuka T, Okada T,…Hirano Y, Watanabe K, Inada K, Hashimoto R
  • 雑誌名: Journal of Clinical Psychopharmacology 巻: (in press) 号: 4 ページ: 365-368
  • DOI: 10.1097/jcp.0000000000001704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Change of prescription for patients with schizophrenia or major depressive disorder during admission: real-world prescribing surveys from the effectiveness of guidelines for dissemination and education psychiatric treatment project (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Naoki、Yasui-Furukori Norio、Hasegawa Naomi、(30名中略)Hashimoto Ryota
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 巻: 23 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12888-023-04908-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between frequency of social contact and brain atrophy in community-dwelling older people without dementia: the JPSC-AD Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi N, Honda T, Hata J, Furuta Y, Shibata M, Ohara T, Tatewaki Y, Taki Y, Nakaji S, Maeda T, Ono K, Mimura M, Nakashima K, Iga JI, Takebayashi M, Ninomiya T; as the Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia (JPSC-AD) Study
  • 雑誌名: Neurology 巻: 101 号: 11 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000207602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of factors related to cognitive impairment in a community‐based, complete enumeration survey in Japan: the Nakayama study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Taku、Mori Takaaki、Shimizu Hideaki、Tachibana Ayumi、Yoshino Yuta、Ochi Shinichiro、Yamazaki Kiyohiro、Ozaki Yuki、Kawabe Kentaro、Horiuchi Fumie、Komori Kenjiro、Iga Jun‐ichi、Ueno Shu‐ichi
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 23 号: 5 ページ: 876-884
  • DOI: 10.1111/psyg.13012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CKD, brain atrophy, and white matter lesion volume: the Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia (2022)
  • 著者名/発表者名: Maki K, Ohara T, Hata J, Shibata M, Hirabayashi N, Honda T, Sakata S, Furuta Y, Akiyama M, Yamasaki K, Tatewaki Y, Taki Y, Kitazono T, Mikami T, Maeda T, Ono K, Mimura M, Nakashima K, Iga J, Takebayashi M, Ninomiya T, on behalf of the JPSC-AD study group
  • 雑誌名: Kidney Medicine 巻: － 号: 3 ページ: 100593-100593
  • DOI: 10.1016/j.xkme.2022.100593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MiR-15b-5p Expression in the Peripheral Blood: A Potential Diagnostic Biomarker of Autism Spectrum Disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa R, Yoshino Y, Funahashi Y, Horiuchi F, Iga JI, Ueno SI.
  • 雑誌名: Brain Sci . 巻: 13 号: 1 ページ: 27-27
  • DOI: 10.3390/brainsci13010027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood <i>MAPT</i> expression and methylation status in Alzheimer's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Hiroaki、Yoshino Yuta、Ueno Mariko、Funahashi Yu、Kumon Hiroshi、Ozaki Yuki、Yamazaki Kiyohiro、Ochi Shinichiro、Iga Jun‐ichi、Ueno Shu‐ichi
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports 巻: 1 号: 4
  • DOI: 10.1002/pcn5.65
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Towards an understanding of the pathological basis of senile depression and incident dementia: Implications for treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ito、Iga Jun‐ichi、Takahashi Sho、Lin Yi‐Ting、Fujishiro Hiroshige
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 号: 12 ページ: 620-632
  • DOI: 10.1111/pcn.13485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of Comorbid Dementia in Late-life Depression and Bipolar Disorder: A Retrospective Inpatient Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ochi Shinichiro、Mori Takaaki、Iga Jun-ichi、Ueno Shu-ichi
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 589-598
  • DOI: 10.3233/adr-220052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomic alterations in the blood plasma of older adults with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease (from the Nakayama Study) (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Tomoki、Yoshino Yuta、Tachibana Ayumi、Shimizu Hideaki、Mori Takaaki、Nakayama Tomohiko、Mawatari Kazuaki、Numata Shusuke、Iga Jun-ichi、Takahashi Akira、Ohmori Tetsuro、Ueno Shu-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 15205-15205
  • DOI: 10.1038/s41598-022-19670-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional AGXT2 SNP rs37369 Variant Is a Risk Factor for Diabetes Mellitus: Baseline Data From the Aidai Cohort Study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumon Hiroshi、Miyake Yoshihiro、Yoshino Yuta、Iga Jun-ichi、Tanaka Keiko、Senba Hidenori、Kimura Eizen、Higaki Takashi、Matsuura Bunzo、Kawamoto Ryuichi、Ueno Shu-ichi
  • 雑誌名: Canadian Journal of Diabetes 巻: 46 号: 8 ページ: 829-834
  • DOI: 10.1016/j.jcjd.2022.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of clozapine on the expression of miR-675-3p in plasma exosomes derived from patients with schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Funahashi Yu、Yoshino Yuta、Iga Jun-ichi、Ueno Shu-ichi
  • 雑誌名: The World Journal of Biological Psychiatry 巻: 24 号: 4 ページ: 303-313
  • DOI: 10.1080/15622975.2022.2104924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Gestational Haloperidol Exposure on miR-137-3p and Nr3c1 mRNA Expression in Hippocampus of Offspring Mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y, Kumon H, Shimokawa T, Yano H, Ochi S, Funahashi Y, Iga JI, Matsuda S, Tanaka J, Ueno SI.
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol. 巻: 25(10) 号: 10 ページ: 853-862
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyac044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secular trends in the prevalence of dementia based on a community‐based complete enumeration in Japan: the Nakayama Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Hideaki、Mori Takaaki、Yoshida Taku、Tachibana Ayumi、Ozaki Tomoki、Yoshino Yuta、Ochi Shinichiro、Sonobe Naomi、Matsumoto Teruhisa、Komori Kenjiro、Iga Jun‐ichi、Ninomiya Toshiharu、Ueno Shu‐ichi、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 22 号: 5 ページ: 631-641
  • DOI: 10.1111/psyg.12865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Study and Meta-Analysis of Polymorphisms and Blood mRNA Expression of the ALDH2 Gene in Patients with Alzheimer’s Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno Mariko、Yoshino Yuta、Mori Hiroaki、Funahashi Yu、Kumon Hiroshi、Ochi Shinichiro、Ozaki Tomoki、Tachibana Ayumi、Yoshida Taku、Shimizu Hideaki、Mori Takaaki、Iga Jun-ichi、Ueno Shu-ichi
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 87 号: 2 ページ: 863-871
  • DOI: 10.3233/jad-215627
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guidelines for diagnosis and treatment of depression in older adults: A report from the Japanese Society of mood disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba Hajime、Kito Shinsuke、Nukariya Kazutaka、Takeshima Minoru、Fujise Noboru、Iga Junichi、Oshibuchi Hidehiro、Kawano Masahiko、Kimura Mahiko、Mizukami Katsuyoshi、Mimura Masaru、Committee for Treatment Guidelines of Mood Disorders, Japanese Society of Mood Disorders
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 号: 6 ページ: 222-234
  • DOI: 10.1111/pcn.13349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Microglial changes of the delayed carbon monooxide encephalopahty rat model. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ochi S, Nishihara T, Boku S, Iga J, Ueno SI
  • 学会等名: Neuroscience 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant Expression of GABA-Related Genes in the Hippocampus of 3xTg-AD Model Mice from the Early to End stages of Alzheimer's Disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Yoshino Y, Iga J, Ueno SI
  • 学会等名: Neuroscience 2023
  • 国際学会
• [学会発表] COVID-19がもたらしたうつ病治療への影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 日本精神科薬学会
  • 招待講演
• [学会発表] 高齢者のうつ病 治療ガイドラインを臨床に活かす (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 第119回日本精神神経学会
• [学会発表] 中山町コホートを用いた研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 第119回日本精神神経学会
• [学会発表] Emotional Bluntingは本当に存在するのか？ (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [学会発表] 中山町コホートを用いた生物学的研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [学会発表] 双極性障害におけるDSMの重要性と限界 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 第41回日本精神科診断学会
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科 精神神経科学
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/neuropsychiatry/