| 研究課題/領域番号 |
22K07608
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
河原 幸江 久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135)
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| 研究分担者 |
大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
河原 博 鶴見大学, 歯学部, 教授 (10186124)
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ドーパミン / 前頭前野 / 側坐核 / 海馬歯状回 / p11 / 中脳皮質系 / 中脳辺縁系 / 統合失調症 / 中脳皮質辺縁系ドーパミンシステム / 海馬 / マイクロダイアリシス / 行動薬理学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
統合失調症は、脳内ドーパミン神経の機能に異常が生じたり、海馬に変性がおこることで症状が出現するのではないかといわれている。そこで、マウスに薬物を投与し、人工的にドーパミン神経や海馬に異常を生じさせ、統合失調症様の症状が出現するかを調べる。
次に、活性化された神経細胞が視覚化されるTRAPマウスに同様に薬物を投与し、人工的に統合失調症様の症状を出現させる。そして、異常な活性変化を示す神経細胞を見つける。これらの異常な活性変化を示す神経細胞の活性をDREADD法により調節する。この操作でドーパミン神経機能や統合失調症様症状が是正されるのかを調べる。以上から統合失調症の原因となる神経細胞を同定する。
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| 研究実績の概要 |
中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化の異常は、統合失調症やうつ病など神経疾患の病態に関与するといわれている。そこで、疾患やストレスによって可塑性を示す海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化の制御機構があるのかどうかを調べた。すなわち、海馬歯状回の神経の活動を薬物で抑制すると中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化が抑制されるのかを検証した。さらに、海馬歯状回が起点となる両方のドーパミン神経の活性化に、P11タンパクが必要であるのかを遺伝子改変マウスを用いて検証した。
実験の結果、背側の海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経は、報酬関連刺激によるドーパミン神経の活性化には関与しないが、腹側の海馬歯状回は一部関与することが示唆された。しかし、環境が急に変わる、異性の仲間に遭遇するといった認知機能が関連する刺激によるドーパミン神経の活性化には、背側と腹側の両方の海馬歯状回が関与することが示唆された。一方、背側の海馬歯状回が起点となる中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化は、報酬関連刺激によるドーパミン神経の活性化に関与していた。現在、腹側の海馬歯状回も同様に関与するのか調査中である。P11タンパクの関与について、背側の海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経には前脳基底部のアセチルコリン神経に発現するP11タンパクが必要であり、背側の海馬歯状回が起点となる中脳辺縁系ドーパミン神経には側坐核のアセチルコリン介在神経に発現するP11タンパクが必要であることがわかった。腹側の海馬歯状回が起点となる両方のドーパミン神経の活性化にも同様にP11タンパクが必要であるのか調査中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初は背側の海馬歯状回によるドーパミン神経制御機構に焦点を当てていたが、腹側の海馬歯状回による制御機構が背側の歯状回と同様であるのか異なるのか不明であるため、同様の実験計画によって腹側の海馬歯状回による制御機構も調査しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初、研究開始2年目のこの時点で、海馬歯状回が起点となるドーパミン神経制御機構を担う神経細胞の特定を視野に入れていた。しかしその前に、海馬歯状回によるドーパミン神経制御機構の存在が、生体にとってどのような意義をもつのかを行動学的に探索したい。この理由として、複数の異なる刺激で、海馬歯状回が起点となるドーパミン神経の活性化の仕方が異なることがわかってきたこと、海馬歯状回は大きく背側と腹側に分かれているため、必ずしも背側と腹側の海馬歯状回が同じ役割をもつとは限らないことからである。海馬歯状回が起点となるドーパミン神経制御機構を担う神経細胞は、これらの刺激の違いや、神経興奮の起点となる背側と腹側の海馬歯状回の部位によって異なる可能性がある。
まずは、異なる刺激によって活性化する海馬歯状回が起点となるドーパミン神経制御機構が行動学的にどのような役割と意義を持つのか、ある程度予測できるところまで調べ、そして神経細胞の詳細の解明に迫りたいと考えている。
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