新規ペントシジン産生経路に基づく統合失調症分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 22K07609
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (10549421)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ペントシジン / グルクロン酸 / 統合失調症

研究開始時の研究の概要

代表者の所属する研究室では、統合失調症患者の約4割に終末糖化産物（AGEs）のひとつであるペントシジン（PEN）の蓄積を発見した。しかし、この統合失調症患者内で増加したPENの前駆物質が不明なため、PEN蓄積の適した細胞・動物モデルの構築がかなわず、PEN蓄積が神経系に与える影響については未知な点が多い。
我々は近年、PENの前駆物質として「グルクロン酸」を新たに同定した。本研究課題では、このグルクロン酸による新たなPEN合成経路を利用し、PEN蓄積細胞モデル及びマウスモデルを構築することで、PEN蓄積がどのような分子機序により統合失調症の病態に関与するのかを明らかにすることを目的とする。

研究実績の概要

昨年度までに作製したペントシジン（PEN）蓄積細胞モデルを用いて、細胞の形態やスパインの形態についての解析を行い、PEN蓄積によりスパインの形態に異常が生じていることを明らかにした。また、Akr1a1 KOマウスの解析では　血漿中にペントシジン（PEN）が蓄積することを明らかにし、PEN蓄積マウスモデルの確立に成功した。PEN蓄積マウスモデルは攻撃性の増加などの行動異常を呈し、その行動評価値は血中PEN値と相関することを明らかにした。
臨床医学的な解析においては、血中GlcA値と服薬量（クロルプロマジン換算抗精神病薬およびモル換算向精神薬）の相関を解析したところ、有意な差は認められなかった。さらに、PANSSのスコアを目的変数、GlcA値を説明変数とした回帰分析では、向精神薬服薬量を調整後も有意な関連は残った。これらの統合失調症患者におけるGlcA値の上昇が、服薬量にかかわらず、罹病期間および特異的症状の重症度と関連していることを示しており、統合失調症の病態生理におけるGlcAの関与の可能性を示唆している。
さらに、昨年度までに見出されたPEN合成阻害作用を持つ天然化合物の解析においては、既存のPEN合成阻害剤（ピリドキサミン）よりも高い阻害作用を示すこと、また合成されたPENを除去するのではなく、合成過程を阻害することを明らかにした。さらに、天然化合物のPEN合成阻害能は抗酸化能と有意に相関することが分かり、天然化合物がPEN合成における酸化プロセスを阻害することで、PEN合成を抑制している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね順調である。本年度に予定していた、PEN蓄積細胞モデルの形態学的解析、またPEN蓄積マウスモデルの確立と行動学的な解析まで終えることができた。また、臨床学的な解析では、GlcAと関連のある臨床特徴を明らかにし、服薬の影響を考慮した解析まで行った。さらにPEN合成抑制能を持つ天然化合物については、その作用機序までを明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

最終年度となる次年度は、細胞モデルおよびマウスモデルを用いて、PEN蓄積が障害をもたらす分子機序についてさらに明らかにしていく。臨床医学的な解析およびPEN合成阻害化合物の探索に関する結果については、論文化を進めたい。

研究成果

• [雑誌論文] Association of homocysteine with white matter dysconnectivity in schizophrenia (2024)
  • 著者名/発表者名: Tabata Koichi、Son Shuraku、Miyata Jun、Toriumi Kazuya、Miyashita Mitsuhiro、Suzuki Kazuhiro、Itokawa Masanari、Takahashi Hidehiko、Murai Toshiya、Arai Makoto
  • 雑誌名: Schizophrenia 巻: 10 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1038/s41537-024-00458-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between enhanced carbonyl stress and decreased apparent axonal density in schizophrenia by multimodal white matter imaging (2023)
  • 著者名/発表者名: Son Shuraku、Arai Makoto、Toriumi Kazuya、Andica Christina、Matsuyoshi Daisuke、Kamagata Koji、Aoki Shigeki、Kawashima Takahiko、Kochiyama Takanori、Okada Tomohisa、Fushimi Yasutaka、Nakamoto Yuji、Kobayashi Yuko、Murai Toshiya、Itokawa Masanari、Miyata Jun
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 12220-12220
  • DOI: 10.1038/s41598-023-39379-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucuronic acid is a novel source of pentosidine, associated with schizophrenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Kazuya、Iino Kyoka、Ozawa Azuna、Miyashita Mitsuhiro、Yamasaki Syudo、Suzuki Kazuhiro、Sugawa Hikari、Tabata Koichi、Yamaguchi Satoshi、Usami Satoshi、Itokawa Masanari、Nishida Atsushi、Nagai Ryoji、Kamiguchi Hidenori、Arai Makoto
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 67 ページ: 102876-102876
  • DOI: 10.1016/j.redox.2023.102876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary exosomal microRNAs as predictive biomarkers for persistent psychotic-like experiences (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Suzuki K, Yamasaki S, Toriumi K, Miyashita M, Ando S, Endo K, Yoshikawa A, Tabata K, Usami S, Hiraiwa-Hasegawa M, Itokawa M, Kawaji H, Kasai K, Nishida A, Arai M.
  • 雑誌名: Schizophrenia 巻: 9 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1038/s41537-023-00340-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hair zinc levels and psychosis risk among adolescents (2022)
  • 著者名/発表者名: Tabata Koichi、Miyashita Mitsuhiro、Yamasaki Syudo、Toriumi Kazuya、Ando Shuntaro、Suzuki Kazuhiro、Endo Kaori、Morimoto Yuko、Tomita Yasufumi、Yamaguchi Satoshi、Usami Satoshi、Itokawa Masanari、Hiraiwa-Hasegawa Mariko、Takahashi Hidehiko、Kasai Kiyoto、Nishida Atsushi、Arai Makoto
  • 雑誌名: Schizophrenia 巻: 8 号: 1 ページ: 107-107
  • DOI: 10.1038/s41537-022-00307-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of advanced glycation end products in the longitudinal association between muscular strength and psychotic symptoms among adolescents (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kazuhiro、Yamasaki Syudo、Miyashita Mitsuhiro、Ando Shuntaro、Toriumi Kazuya、Yoshikawa Akane、Nakanishi Miharu、Morimoto Yuko、et al.
  • 雑誌名: Schizophrenia 巻: 8 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41537-022-00249-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exonic deletions in IMMP2L in schizophrenia with enhanced glycation stress subtype. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Kushima I, Miyashita M, Suzuki K, Iino K, Toriumi K, Horiuchi Y, Kawaji H, Ozaki N, Itokawa M, Arai M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 7 ページ: e0270506-e0270506
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-disorder analysis of genetic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushima Itaru、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Okada Takashi、（中略）、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: - 号: 5 ページ: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 統合失調症に関連した新規ペントシジン合成経路の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、飯野響歌、小澤有都菜、宮下光弘、鈴木一浩、須川日加里、田畑光一、糸川昌成、永井竜児、上口英則、新井誠
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] 統合失調症における新規ペントシジン前駆物質グルクロン酸についての臨床学的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、飯野響歌、小澤有都菜、宮下光弘、鈴木一浩、田畑光一、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第33回日本メイラード学会年会
• [学会発表] 統合失調症における糖化ストレス蓄積の分子機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [学会発表] 統合失調症に関連した新規ペントシジン合成経路の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、飯野響歌、小澤有都菜、宮下光弘、 鈴木一浩、田畑光一、糸川昌成、永井竜児、新井誠
  • 学会等名: 第32回日本メイラード学会年会
• [学会発表] メチルグリオキサール解毒障害による統合失調症様行動異常発現の分子機序解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、小池伸、段孝、鈴木一浩、宮下光弘、堀内泰江、小笠原裕樹、宮田敏男、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] メチルグリオキサール解毒障害による統合失調症様行動異常発現の分子機序解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Toriumi, Shin Koike, Takashi Dan, Kazuhiro Suzuki, Mitsuhiro Miyashita, Yasue Horiuchi, Yuki Ogasawara, Toshio Miyata, Masanari Itokawa, Makoto Arai
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [備考] グルクロン酸はペントシジンの新たな前駆物質であり、統合失調症に関連する
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/topics/2023/0909.html
• [備考] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/