研究課題/領域番号 |
22K07630
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
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研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
研究代表者 |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 客員研究員 (10384182)
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研究分担者 |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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キーワード | リルゾール / PTSD / 恐怖記憶 |
研究開始時の研究の概要 |
申請者らはこれまでに、脳内局所投与実験によりリルゾールの再固定化阻害作用には海馬、消去学習促進作用には扁桃体及び内側前頭前野が重要であること、ミクログリアにも作用することを明らかとしている。そこで先行研究で報告されている再固定化、消去学習のメカニズムの中から、これらの脳部位やミクログリアに関わるメカニズムに焦点を絞り、作業仮説を立ててリルゾールの再固定化阻害及び消去学習促進メカニズムを検討する。
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研究実績の概要 |
申請者はこれまでに、リルゾールが恐怖記憶の再固定化阻害及び消去学習促進作用を有することを報告した。リルゾールは多様な薬理作用を有するが、恐怖記憶の処理過程に対するメカニズムは明らかではない。そこで本研究では、リルゾールの恐怖記憶の再固定化阻害及び消去学習促進作用のメカニズムを明らかとすることを目的とした。初年度である本年度は、リルゾールが神経のみならずグリア細胞にも作用すること(Dall'Igna, 2013)、炎症性サイトカインであるTNFαにより恐怖記憶や消去学習が影響を受けること (Yu, 2017)などから、ミクログリアを用いて炎症性サイトカイン産生に対するリルゾールの作用に焦点をあてて検討した。 リポポリサッカライド(LPS)によるミクログリアからのTNFα放出の亢進は、リルゾールの濃度依存的に抑制された。また、他の炎症性サイトカインであるIL-6、IL-1βについても検討した結果、LPSによるこれらの炎症性サイトカインの放出の亢進をリルゾールは抑制した。リアルタイムPCRを行った結果、LPSで誘導されたTNFα、IL-6、IL-1βの亢進に対するリルゾールの抑制作用はmRNAレベルでも認められた。さらにウエスタンブロットにより、LPSによるNF-κBの核への移行がリルゾールにより抑制されること、LPSによるリン酸化IκBの増加がリルゾールにより抑制されることが明らかとなった。これらのことから、リルゾールはNF-κB 経路に作用して、LPS誘発炎症性サイトカイン放出を抑制すると考えられた。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、ミクログリアを用いて炎症性サイトカインの放出に対するリルゾールの作用に焦点をあてて検討した。当初計画していたTNFαに加えて、IL-6、IL-1βも検討した。さらに、リルゾールの作用部位についても明らかにできた。これらのことから、「おおむね順調に進展している」と考える。
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今後の研究の推進方策 |
本年度に引き続き、LPSによる炎症性サイトカイン放出に対するリルゾールの抑制メカニズムをさらに詳細に検討する。具体的には、ウエスタンブロット法により、MAPK系の関与を明らかにすることを計画している。
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