リポソームをプラットホームとした核医学治療/セラノスティクス医薬品の創薬研究

• 研究課題/領域番号: 22K07687
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 京都医療科学大学 (2023); 東京大学 (2022)
• 研究代表者: 梅田 泉 京都医療科学大学, 医療科学部, 研究員 (40160791)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: リポソーム / 核医学治療 / セラノスティクス / プラットホーム / 創薬 / プラットフォーム / ラジオセラノスティクス

研究開始時の研究の概要

浸潤や転移で全身性に至ったがんの根治は困難であり治療法開発は社会の要請である。本研究では核医学治療用核種とDDS、錯体化学を巧みに組み合せ、全身性がんをも治療可能な核医学治療の新規医薬品開発を企画する。リポソームをプラットホームとして治療薬本体である放射性核種の体内動態や標的病巣の線量をより高度に制御できるシステムを構築し、さらにradio-theranostics医薬品への展開を図る。

研究実績の概要

昨年度、錯体交換反応によるリモートローディング法を応用して、111In、67/68Ga、99mTc、64/67Cu、88/90Y、186/188Reなどの画像診断用および治療用放射性核種のリポソームへの効率的な封入方法・条件を検討し、良好な成果を得た。この方法ではそれぞれの核種はリポソーム内で水溶性配位子と錯体を形成しており、水溶性配位子には複数の種類がある。本年度は、種々の核種-配位子錯体封入リポソームを担がん動物に投与し、配位子の違いによる核種の体内分布への影響やセラノスティクス製剤として望ましい条件を検討した。
64Cuをそれぞれ64Cu-DOTA、64Cu-TETA、64Cu-ECとして封入したリポソームでは、封入率やインビトロ血清中安定性に差はなく、担がんマウスに投与後の腫瘍集積性もほぼ同等でいずれも良好であった（8.3-9.4％投与量/g）。ただし、64Cu-EC封入リポソームでは64Cu血中濃度が他より高く、血清分析の結果、64Cuの血清タンパク質への結合が認められた。64Cu-ECの錯体安定性が他より低く、またCuが必須金属のために起きた事象と推察された。無用な被曝を避け、かつ他核種との同等性を保つために、充分に安定な錯体が必要と判断された。
多くの核種と高い錯体安定性を示すDOTAを予め封入したリポソームを調製し、これを共通の製剤として、リモートローディング法で64Cu、111In、88Yをそれぞれ封入した。封入率はいずれの核種でも約90％と良好であり、製剤安定性も認められた。64Cu-DOTA、111In-DOTA、88Y-DOTA封入リポソームをそれぞれ担がんマウスに投与した結果、それぞれの核種の組織分布はほぼ同等と認められた。セラノスティクスでは、画像診断用薬剤と治療用薬剤の組織分布の同等性が必要であり、DOTAリポソームは有望な候補と考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度の種々の放射性核種のリポソームへの封入方法の確立に続き、本年度は担がん動物を用いての組織分布の検討を中心に検討を進めた。種々の核種-配位子錯体封入リポソームを担がんマウスに投与し、それぞれの腫瘍集積性や体内動態などを検討、比較した。リポソームという同一のキャリアに封入されて投与されても、条件によっては核種の体内動態が異なることを見いだし、セラノスティクス製剤として何が必要かを明らかにした。製剤としての安定性や保存性なども検討し、セラノスティクスプラットホームとして有望な候補が得られた。概ね計画に沿った進捗といえる。

今後の研究の推進方策

・リポソームをプラットホームとしたセラノスティクス医薬品の導出を目指し、実際にセラノスティックスペアと呼ばれる111In/90Yなどの核種を用いて、診断用画像の取得と治療実験を実施し、セラノスティクス医薬品としての可能性を評価する。
・治療実験では、病理学的手法による毒性評価や線量推定なども実施する。

研究成果

• [雑誌論文] New liposome-radionuclide-chelate combination for tumor targeting and rapid healthy tissue clearance (2023)
  • 著者名/発表者名: Umeda Izumi O.、Koike Yusuke、Ogata Mayumi、Kaneko Emi、Hamamichi Shusei、Uehara Tomoya、Moribe Kunikazu、Arano Yasushi、Takahashi Tadayuki、Fujii Hirofumi
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 361 ページ: 847-855
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.07.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerator-based synthesis of rhenium-186 that enables high spatial resolution imaging. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Umeda I O, Katsuragawa M, Yagishita A, Nambu A, Yin X, HabaH, and Takahashi T
  • 雑誌名: RIKEN Accel. Prog. Rep. 巻: 56 ページ: 158-159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous visualization of multiple radionuclides in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yagishita, Hideaki Matsumura, Tadashi Orita, Izumi O. Umeda, et al.,
  • 雑誌名: Nature biomedical engineering 巻: 2022 号: 5 ページ: 640-647
  • DOI: 10.1038/s41551-022-00866-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 1）梅田泉 健常組織を守りつつがん病巣に的確に放射性医薬品を集中させる新手法の開 (2024)
  • 著者名/発表者名: 梅田泉
  • 学会等名: 15th Biomedical Interface Workshop
• [学会発表] Promising Methods to Encapsulate Various Radionuclides in Liposomes toward Successful Radio-theranostics. (2023)
  • 著者名/発表者名: zumi O. Umeda, Motohiro Kojima, Atsushi Yagishita, Miho Katsuragawa, Shin’ichiro Takeda, Tadashi Orita, Tadayuki Takahashi, Anri Inaki, and Hirohumi Fujii.
  • 学会等名: World Molecular Imaging Congress (WMIC) 2023,
  • 国際学会
• [学会発表] Radionuclides-carrying liposomes as platforms for radio-theranostics. (2023)
  • 著者名/発表者名: Izumi O. Umeda, Motohiro Kojima, Atsushi Yagishita, Miho Katsuragawa, Tadayuki Takahashi, Anri Inaki, and Hirohumi Fujii.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] High-spatial-resolution imaging of rhenium-186 produced by accelerator-based synthesis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shin’ichiro Takeda, Izumi Umeda, Atsushi Yagishita, Miho Katsuragawa, Tadashi Orita, Ryota Tomaru,Goro Yabu, Tadayuki Takahashi, Fumiki Moriyama, Hirotaka Sugawara, Shin Watanabe, Hiroshi Mizuma, Kazunobu Ohnuki, Hirofumi Fujii, Lars R. Furenlid, Yousuke Kanayama, A. Nambu, X.Yin, and H.Haba
  • 学会等名: IEEE Nuclear Science Symposium and Medical Imaging Conference(NSSMIC) 2023
  • 国際学会
• [学会発表] リポソームをプラットフォームとしたradio-theranosics製剤の開発 Novel radio-theranostics pharmaceuticals using liposomes as platforms (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅田泉、小嶋基寛、柳下淳、桂川美穂、武田伸一郎、織田忠、高橋忠幸、稲木杏吏、藤井博史
  • 学会等名: 第63回日本核医学会学術総会
• [学会発表] Ultra-high-resolution multi-isotope tomography with CdTe-DSD SPECT II (2022)
  • 著者名/発表者名: Shin'ichiro Takeda, Tadashi Orita, Miho Katsuragawa, Goro Yabu, Ryota Tomaru, Atsushi Yagishita, Izumi O. Umeda, Tadayuki Takahashi, Shin Watanabe, Fumiki Moriyama, Hirotaka Sugawara, Yousuke Kanayama, Hiroshi Mizuma, Kazunobu Ohnuki, Hirofumi Fujii, Lars R. Furenlid
  • 学会等名: The 13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Successful encapsulation of 90Y/111In in liposomes and their potential as radio-theranostics agents (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi O. Umeda, Atsushi Yagishita, Miho Katsuragawa, Shin'ichiro Takeda, Motohiro Kojima, Hirohumi Fujii, Tadayuki Takahashi
  • 学会等名: The 13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • 国際学会
• [学会発表] evelopment of an in vito imaging system with A parallel-hole collimator for pharmacokinetics study (2022)
  • 著者名/発表者名: Miho Katsuragawa, Atsushi Yagishita, Izumi O. Umeda, Hirofumi Fujii, Tadayuki Takahashi.
  • 学会等名: The 81th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Successful encapsulation of 90Y in liposomes with high efficiency and their application to radionuclide therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi O. Umeda, Atsushi Yagishita, Miho Katsuragawa,Yuniko Hamane, Motohiro Kojima, Hirohumi Fujii, Tadayuki Takahashi
  • 学会等名: The 81th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association