小児を対象にした新型コロナウイルス感染症の病態解明と後遺症抑止を目指した研究

• 研究課題/領域番号: 22K07820
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 塚原 宏一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (90207340)
• 研究分担者: 津下 充 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (80625004)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2024年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 新型コロナウイルス / ウイルス感染症 / 合併症 / 後遺障害 / 酸化ストレス / 一酸化窒素 / アミノ酸代謝 / 川崎病 / 感染症 / 小児 / 病態生理 / ワクチン / 生体マーカー / COVID-19 / 後遺症 / 血管内皮障害

研究開始時の研究の概要

デルタ株などの感染力の強いウイルスの感染拡大により、今後、小児COVID-19感染症の急増と後遺症発生の増加が危惧されている。小児におけるLong-COVIDの病態解明やその発症に関連する血液中バイオマーカーの探索が望まれる。
本研究では、小児COVID-19感染症における血液中サイトカインや酸化ストレス・ニトロ化ストレスの動態とLong-COVIDに関連するバイオマーカーを探索する。さらに、脳血管内皮細胞・マクロファージを用いた「SARS-CoV-2抗原刺激モデル」を作成し脳血管内皮透過性変化や血管機能変化を調べて、有効な細胞機能修飾薬を探索する。

研究実績の概要

（主たる成果）背景：COVID-19の重症化には過剰な免疫応答に伴う活性酸素種（ROS）の生成と血管機能不全が関与する。ROS増加は一酸化窒素（NO）合成を抑制し、血管拡張不全と血栓形成を促進する。血管内皮でのNO合成ではアルギニンを基質にシトルリンが生成される。本研究ではCOVID-19肺炎患者における酸化ストレスとNOに関連するアミノ酸代謝を解析した。方法：COVID-19による入院患者100例を対象に入院時・回復期の血清検体を分析した。総酸化能（d-ROM）、非対称ジメチルアルギニン (ADMA)、亜硝酸塩/硝酸塩、アルギニン、シトルリン、オルニチンを測定した。患者を「入院時の胸部CTでの肺野病変（全肺野の10％以上）の有無」「入院時の酸素吸入の有無」「入院後に酸素吸入開始の有無」にて2群に分けて比較した。結果：①入院時に10％以上の肺野病変を認めた患者群、②入院時に酸素吸入していた患者群、③入院後に酸素吸入を開始した患者群では対照群と比べてd-ROM高値およびシトルリン低値を認めた。これらは血清LDHやCRP値と有意に相関した。亜硝酸塩/硝酸塩、ADMA、アルギニンに有意差はなかった。血清シトルリン値とd-ROM値とは有意な負の相関を示した。回復期では急性期に比べて血清d-ROMは有意に低下し、血清シトルリンは有意に増加した。結論：肺野病変または酸素要求を伴うCOVID-19患者では、酸素要求の低いCOVID-19患者に比べてd-ROM高値とシトルリン低値であった。酸化ストレス亢進とシトルリン代謝不均衡がCOVID-19肺炎の病態形成に関与する可能性が示された。
（その他）COVID-19患者へのテプレノン投与の臨床試験、乳幼児のCOVID-19ワクチン接種の副反応調査、周産期におけるCOVID-19感染対策、COVID-19後の川崎病様症候群について論文発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

英文にて、COVID-19に関連した論文が5編（次の論文リストの＃2～5）、COVID-19感染の合併症として重要な川崎病様症候群についての論文（次の論文リストの＃1）が1編、すでに発表されている。主たる研究（COVID-19重症化における酸化ストレス亢進とアミノ酸代謝異常の病態生理学的意義）については英語論文は作成すみであり、今月（5月）中に投稿する予定になっている。

今後の研究の推進方策

主たる研究（COVID-19重症化における酸化ストレス亢進とアミノ酸代謝異常の病態生理学的意義）については英語論文は作成すみであり、今月（5月）中に投稿する予定です。
本研究についてはデータ再評価と英文化に時間を要しており、急いで進める予定です。
関連する基礎研究も、可能なかぎり実行するように力を尽くします。

研究成果

• [雑誌論文] Adverse Reactions and Attitudes Toward the BNT162b2 COVID-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Shimizu J, Yokoyama Y, Tsukahara H, Yorifuji T
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 33 号: 2 ページ: 110-111
  • DOI: 10.2188/jea.JE20220265
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2023-02-05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Oxidative Injury and Nitric Oxide System Derangements in Kawasaki Disease Pathogenesis: A Systematic Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Uda K, Eitoku T, Matsumoto N, Yorifuji T, Tsukahara H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24（20） 号: 20 ページ: 15450-15450
  • DOI: 10.3390/ijms242015450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized controlled trial of teprenone in terms of preventing worsening of COVID-19 infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Ichihara E, Hasegawa K, Kudo K, Tanimoto Y, Nouso K, Oda N, Mitsumune S, Yamada H, Takata I, Hagiya H, Mitsuhashi T, Taniguchi A, Toyooka S, Tsukahara K, Aokage T, Tsukahara H, Kiura K, Maeda Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 18（10） 号: 10 ページ: e0287501-e0287501
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0287501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impacts of routine varicella vaccination program and COVID-19 pandemic on varicella and herpes zoster incidence and health resource use among children in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Uda K, Okubo Y, Tsuge M, Tsukahara H, Miyairi I
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 41（34） 号: 34 ページ: 4958-4966
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2023.06.054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Need for re-evaluating the risk of coronavirus disease 2019 transmission to neonates (2023)
  • 著者名/発表者名: Uda K, Tsuge M, Yashiro M, Honda T, Tsukahara H
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 65（1） 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adverse reactions in young children receiving the coronavirus disease 2019 vaccine (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Shimizu J, Yokoyama Y, Tsukahara H, Yorifuji T.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 65（1） 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the association of birth order and group childcare attendance with Kawasaki disease using data from a nationwide longitudinal survey (2023)
  • 著者名/発表者名: Namba T, Takeuchi A, Matsumoto N, Tsuge M, Yashiro M, Tsukahara H, Yorifuji T
  • 雑誌名: Front Pediatr 巻: 11 ページ: 1127053-1127053
  • DOI: 10.3389/fped.2023.1127053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 原因不明の小児急性肝炎に関する実態調査（一次調査）報告書 (2023)
  • 著者名/発表者名: 近藤 宏樹、多屋 馨子、天羽 清子、乾 あやの、笠原 群生、鈴木 光幸、田中 孝明、 津川 毅、別所 一彦、 保科 隆之、宮入 烈、虫明 聡太郎、吉川 哲史、齋藤 昭彦、 塚原 宏一、森岡 一朗、須磨崎 亮、細矢 光亮、日本小児科学会予防接種・感染症対策委員会原因不明の小児の急性肝炎対策ワーキンググループ
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 127（7) ページ: 1033-1038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal Measurement of Histidine-Rich Glycoprotein Levels in Bronchopulmonary Dysplasia:A Pilot Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto D, Washio Y, Tamai K, Sato T, Okamura T, Watanabe H, Fukushima Y, Yoshimoto J, Kageyama M, Baba K, Tsukahara H
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 38 号: 1 ページ: 212-212
  • DOI: 10.3390/biomedicines11010212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RSウイルス (2023)
  • 著者名/発表者名: 宇田和宏、塚原 宏一
  • 雑誌名: 岡山医学会雑誌 巻: 1 ページ: 48-51
• [雑誌論文] Decreased Levels of Histidine-Rich Glycoprotein and Increased Levels of High-Mobility Group Box 1 are Risk Factors for Refractory Kawasaki Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Namba T, Yashiro M, Fujii Y, Tsuge M, Liu K, Nishibori M, Tsukahara H
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: - 号: 3 ページ: 599-607
  • DOI: 10.1093/mr/roac040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Lung Growth Strategy with Biological Therapy Targeting Airway Remodeling in Childhood Bronchial Asthma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Ikeda M, Tsukahara H
  • 雑誌名: Children (Basel) 巻: 9 号: 8 ページ: 1253-1253
  • DOI: 10.3390/children9081253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between national surveillance and search engine query data on respiratory syncytial virus infections in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Uda K, Hagiya H, Yorifuji T, Koyama T, Tsuge M, Yashiro M, Tsukahara H
  • 雑誌名: BMC Public Health 巻: 22 号: 1 ページ: 1517-1517
  • DOI: 10.1186/s12889-022-13899-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 新生児領域における酸化ストレス制御の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 塚原宏一、宮原宏幸、鷲尾洋介、津下充、馬場健児
  • 雑誌名: 日本小児高血圧研究会誌 巻: 18 ページ: 10-18
• [雑誌論文] Preterm birth and Kawasaki disease: a nationwide Japanese population-based study (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Namba T, Matsumoto N, Tamai K, Nakamura K, Nakamura M, Kageyama M, Kubo T, Tsukahara H, Yorifuji T
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: Oct 8 号: 2 ページ: 557-562
  • DOI: 10.1038/s41390-021-01780-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sports participation and preterm birth: a nationwide birth cohort in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamai Kei、Matsumoto Naomi、Takeuchi Akihito、Nakamura Makoto、Nakamura Kazue、Kageyama Misao、Washio Yosuke、Tsukahara Hirokazu、Yorifuji Takashi
  • 雑誌名: Pediatric Research 巻: - 号: 2 ページ: 572-579
  • DOI: 10.1038/s41390-021-01808-9
  • 査読あり
• [学会発表] 小児感染症とその周辺 (2022)
  • 著者名/発表者名: 塚原宏一
  • 学会等名: 小児感染症WEBセミナー