| 研究課題/領域番号 |
22K07826
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
荻原 建一 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50623500)
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| 研究分担者 |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50326328)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | フォン・ウィルブランド因子 / 血液凝固第VIII因子 / フォン・ウィルブランド病 / 血友病A / クリアランス受容体 / 一塩基多型 / 一塩基バリアント解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血友病Aやフォン・ウィルブランド病（VWD）は、血液凝固第VIII因子（FVIII）やフォン・ウィルブランド因子（VWF）の欠乏によって起こる。FVIIIはVWFによって保護されるが、FVIII/VWFの血中クリアランス（除去）の仕組みは不詳である。この研究では、血友病A/VWD患者さんの血液を採取し、FVIII/VWF遺伝子と、これら蛋白の血中濃度半減期（血中濃度が初期の半分に減るまでの時間）に関連するとされる５つの遺伝子（STAB2、SCARA5、CLEC4M、LRP1、TC2N）について解析する。FVIII/VWFクリアランスの仕組みが明らかになることで、新規治療法への応用が期待される。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、血液凝固第VIII因子（FVIII）およびフォン・ウィルブランド因子（VWF）の半減期に異常を示す血友病Aおよびフォン・ウィルブランド病（VWD）患者において、FVIII/VWF遺伝子解析に加え、これら5遺伝子の一塩基バリアント（SNVs）解析を行い、FVIII/VWF半減期異常に関与するクリアランスレセプターを絞り込み、さらに遺伝子組換え実験により当該レセプター発現細胞におけるFVIII/VWF取り込み様式を野生型と比較することを計画している。
R4年度は、当院小児科へ通院中の血友病A患者およびvon Willebrand病（VWD）患者のうち、臨床的必要性からすでにFVIII製剤やVWF製剤のPK解析を実施している者の中から、本研究の対象となり得る患者候補を挙げた。
血友病A患者において、FVIII製剤投与時の半減期が極めて長い患者1例を見出した。VWD患者においては、DDAVP負荷試験におけるVWF上昇後の半減期が短い5例のtype1 VWD症例を見出した。このうち1例は遺伝子解析によりVWF遺伝子に既知変異を認めておらず、治療目的に投与したVWF製剤の半減期も顕著に短く、抗VWF抗体も同定できない症例であり、クリアランスレセプターの関与が最も疑われる。
現在、FVIII/VWFのクリアランスレセプター候補の4遺伝子（STAB2、SCARA5、CLEC4M、LRP1）とFVIII/VWFとの関連が指摘される機能不詳のTC2N遺伝子を合わせた5つの遺伝子の解析パネルを作成中であり、上記症例において同意取得のもと、随時解析を開始していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の対象となる「VWFやFVIIIの血中半減期が極端に短いか長い」症例の候補を見出すことができた。対象遺伝子解析のためのパネル作成も順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
対象患者の遺伝子解析のための同意取得を進める。VWD患者においてVWF遺伝子解析が未実施の症例においては、同意取得のもと、先にVWD遺伝子解析を実施し、既知の半減期短縮変異（type1C VWD, R1205H）を除外し、候補症例を絞り込む。
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