研究課題
基盤研究(C)
すでに、IL-18リガンドのmature formへの変換の際に切り出されるシグナルペプチドの阻害効果を発見し、その立体構造的特徴と結合様式の解明・GVHDモデルマウス生 体内における 薬効解析等について終了している。すでに特許申請・薬剤開発を進めて おり、今後の進展が期待されている。しかし、さらなる薬効増強・実用化へ向けた安定化構 造を決定するために、今年度までの研究により、原子解像度の立体構造情報をもとにした安定立体構造解析を終了した。次年度からは、この安定構造に基づき構造改変・立体構造スクリーニング(改変ペプチド、構造類似合成ポリマー、低分子薬剤等)による新規分子開発を進 める。
本研究は、サイトカインの分子認識における原子間相互作用を制御する分子標的薬としての低分子~中分子化合物の開発へつなげることを目的としている。現在までにN末端 8 残基は結合に必須でないことが実験にて検証されており、今後、さらなるコア配列の解明と結合様式の解析が重要となっている。さらに、IL-18系にて確立したシステムを応用して、他のサイトカイン (特に同じ立体 構造をもつ、β-trefoil型サイトカインである、IL-33, IL-37 等)における同様のメカニズムによる分子標的阻害剤の発見・開発へつなげることが目標となる。具体的には、低分子開発の基盤を得るために本研究において明らかにすべき課題となる。1)IL-18 阻害ペプチド結合解析に必要な特異的手法の確立2)阻害ペプチドの核となる化学構造の決定を進める。また、IL-18阻害ペプチド結合解析に必要な特異的手法の確立の基礎的検討を行うとともに、今後に必要となるin vivoでの薬剤効果評価システムの開発を行った。当該年度においては、主に、IL-18異常を来す疾患（自己炎症性疾患等）における臓器変化としての骨格異常などの定量的評価のための3DCT解析法などの基礎的技術解析を行った。特に、マイクロCT装置の導入とセッティングを行い、モデル動物における撮像条件の検討等を実施した。その中で、骨格の3次元画像の再構成とサーフェス形状の定量的比較解析法についての基礎技術の開発を行った。結果として、通常の形態学的な視認による違いを数値化する手法を確立することができたため、今後の解析を進めることとなった。
2: おおむね順調に進展している
計画に基づいた解析を進めることができており、また、in vivo解析法の基礎的検討にも着手できたことから、概ね計画通りに実施できたと考えられる。
今後は、計画に基づいたin vivo解析法のさらなる確立と、実際の生体におけるマクロ3D解析を行う予定である。
すべて 2022
すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)
Journal of Clinical Immunology
巻: 43 号: 3 ページ: 585-594
10.1007/s10875-022-01405-3
巻: 43 号: 2 ページ: 466-478
10.1007/s10875-022-01396-1
