| 研究課題/領域番号 |
22K07891
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
水岸 貴代美 京都大学, 医学研究科, 研究員 (70518448)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | 胎児医学 / スフィンゴ脂質 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
不育症には原因不明のものが多く、病態解明及び治療法の開発が急務である。私は、スフィンゴ脂質代謝異常があり、不育症様の症状を呈するモデルマウスを用いてこの問題に迫る。不育症モデルマウスでは、母体脱落膜組織中の過剰な炎症反応により、妊娠早期に胎児が死亡するが、自然免疫系、特に好中球細胞外トラップ (NETs)の関与が明らかになっている。NETs形成には、peptidylarginine deiminase (PAD)酵素によるタンパクのシトルリン化が鍵となる。本研究では、スフィンゴ脂質代謝異常、PAD酵素によるタンパクのシトルリン化に焦点を当て、正常妊娠維持および不育症発症のメカニズムに迫る。
|
| 研究実績の概要 |
スフィンゴ脂質代謝は妊娠の維持、特に子宮の脱落膜化に重要な役割を果たしている。スフィンゴ脂質代謝の重要な酵素である、スフィンゴシンキナーゼの遺伝子改変マウスでは、妊娠早期にほぼ全ての胎児が子宮内で死亡する。これまでの研究で、スフィンゴシンキナーゼ遺伝子改変マウスの脱落膜組織において、好中球遊走因子の発現が著明に増加しており、その部位に一致して好中球が異常に浸潤して脱落膜組織障害が起こり、ほぼ全ての胎児の早期死亡につながることを明らかにしてきた。さらに、好中球の新たな殺菌作用として注目されている、neutrophil extracellular traps (NETs)が流産の発症に重要な役割を果たしていることを明らかにした。NETs形成では、PAD4酵素による、ヒストンのアルギニン残基からシトルリン残基への変換 (シトルリン化)が鍵である。今回、子宮内膜脱落膜化および流産発症における、PAD酵素/シトルリン化の役割について検討を行った。PAD酵素には、PAD1-4、PAD6の5種類が存在する。マウス脱落膜組織ホモジェネートを用いて、質量分析によりPAD酵素の基質を同定した。有望な候補である基質分子の妊娠子宮における発現パターンを解析し、野生型マウス、スフィンゴシンキナーゼ遺伝子改変マウスにおいて比較検討を行った。さらに、免疫沈降、ウェスタンブロッティング法により、候補分子のシトルリン化の定量分析を行った。1) 脱落膜組織、周囲組織を用いて空間的な広がりの検討、2) 妊娠子宮組織、非妊娠子宮組織を用いて生理的な条件の比較検討、3) 妊娠の時間的経過の中で比較検討を行い、非常に明快な結果が得られている。さらに、自然流産したヒトの脱落膜組織を用いて、同様の解析を行い、マウスで得られた結果がヒトの妊娠過程でも認められることを発見した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究計画に従い、研究を進めており、興味深い研究成果が得られている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
得られた結果の検証をさらに進め、論文化に向けて準備を進める。
|
