発達期の欠神てんかんと注意欠如・多動性障害の関連の解明～定量的脳波・遺伝子解析～

• 研究課題/領域番号: 22K07893
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 園田 有里 九州大学, 大学病院, 特任助教 (10813909)
• 研究分担者: 實藤 雅文 佐賀大学, 医学部, 准教授 (50467940) ; 吉良 龍太郎 地方独立行政法人福岡市立病院機構福岡市立こども病院(臨床研究部), 臨床研究部, 副院長 (70304805) ; Chong Pin・Fee 九州大学, 大学病院, 医員 (90835167)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 小児欠神てんかん / 注意欠如・多動症 / 定量的脳波解析 / 遺伝子解析 / 注意欠如・多動性障害

研究開始時の研究の概要

小児欠神てんかん(CAE)は、4-8歳に好発するてんかんであり、脳波検査では特徴的な3Hz棘徐波複合を呈する。CAEには、高率に注意欠如・多動症(ADHD)を合併するが、その成因は明らかでない。申請者はCAEの診断時の脳波を定量的に解析する方法を確立した。本研究では、CAE・ADHDを合併する小児が示す脳波の特徴を明らかにし、両疾患に関与する遺伝的要因の有無を検証する。CAEとADHD発症の重複メカニズムを明らかにすることで、小児てんかん全般に合併する発達障害の発生機序を研究するプラットフォームを提供するとともに、ADHDを合併するCAEに対する転帰予測の支援と障害予後の改善を目的とする。

研究実績の概要

小児欠神てんかん(childhood absence epilepsy: CAE)は、4-8歳に好発する全般性てんかんであり、脳波検査では特徴的なてんかん発射(3Hz棘徐波複合: SPWC)を呈する。CAEには、高率に注意欠如・多動症(ADHD)を合併するが、その成因は明らかでない。申請者はCAEの診断時の脳波を定量的に解析する方法を確立し、定型発達児とADHD児とで異なるSPWC形状と分布を示すことを見出した。
本研究の目的は、CAEとADHDを合併する小児が示す脳波の特徴を明らかにし、両疾患に関与する遺伝的要因の有無を検証することである。CAEとADHD発症の重複メカニズムを明らかにすることで、小児てんかん全般に合併する発達障害の発生機序を研究するプラットフォームを提供するとともに、ADHDを合併するCAEに対する転帰予測の支援と障害予後の改善を目的とする。
本研究では60名を解析目標とする。1）ADHD合併児(推定30人)と非合併児の初回脳波データを蓄積し、定量的に解析する。2）同合併児が示す脳波の特徴を抽出する。3) CAEとADHDの両者に寄与する遺伝的要因の有無を明らかにする。
令和5年度は、令和4年度に引き続き、連携施設の協力を得て、2022年以降のCAE患者を前向きに登録した。患児登録とともに、詳細な発達歴の聴取、知能検査（WISC-IV）・ADHD評価スケール(ADHD-RS)等の実施により、併存障害を厳密に評価した。また薬剤プロフィールについても情報収集した。脳波計はNeurofax EEG-1200 (日本光電)を用いてデジタル情報を保存した。さらに、ADHD併存児と非併存児の脳波データ抽出を開始した。
CAEとADHDの両者に寄与する遺伝的要因の有無を明らかにすることを目的として、患児ならびに両親に対して説明・同意取得を行い血液採取・DNA抽出する段階である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

詳細な発達評価、併存障害の厳密な評価に時間を要しているため目標数の患者登録に到達していない。

今後の研究の推進方策

協力施設と連携して患児登録と発達評価をすすめる。
並行して脳波データの抽出もすすめる。

研究成果

• [雑誌論文] Progressive myoclonic epilepsy as an expanding phenotype of NGLY1-associated congenital deglycosylation disorder: A case report and review of the literature (2024)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Y, Fujita A, Torio M, Mukaino T, Sakata A, Matsukura M, Yonemoto K, Hatae K, Ichimiya Y, Chong PF, Ochiai M, Wada Y, Kadoya M, Okamoto N, Murakami Y, Suzuki T, Isobe N, Shigeto H, Matsumoto N, Sakai Y, Ohga S
  • 雑誌名: Eur J Med Genet 巻: 67 ページ: 104895-104895
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2023.104895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-Titer Anti-ZSCAN1 Antibodies in a Toddler Clinically Diagnosed with Apparent Rapid-Onset Obesity with Hypothalamic Dysfunction, Hypoventilation, and Autonomic Dysregulation Syndrome (2024)
  • 著者名/発表者名: Tocan V, Nakamura-Utsunomiya A, Sonoda Y, Matsuoka W, Mizuguchi S, Muto Y, Hijioka T, Nogami M, Sasaoka D, Nagamatsu F, Oba U, Kawakubo N, Hamada H, Mushimoto Y, Chong PF, Kaku N, Koga Y, Sakai Y, Oda Y, Tajiri T, Ohga S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 29 号: 5 ページ: 2820-2820
  • DOI: 10.3390/ijms25052820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Etiology and Outcome of Area Postrema Syndrome in Childhood: Two Cases and a Literature Review (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomari Y, Igata Y, Chong PF, Kajiwara K, Hatai E, Sonoda Y, Oba U, Kaku N, Koga Y, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 巻: 152 ページ: 11-15
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent intracranial hyper-inflammation in ruptured cerebral aneurysm after COVID-19: case report and review of the literature (2024)
  • 著者名/発表者名: Chong PF, Higashi K, Matsuoka W, Arimura K, Sangatsuda Y, Iwaki K, Sonoda Y, Ichimiya Y, Kamori A, Kawakami A, Mizuguchi S, Kaku N, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 2 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/s12883-023-03493-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pediatric leukemia and maternal occupational exposure to anticancer drugs: the Japan Environment and Children’s Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shunsuke、Sanefuji Masafumi、Suzuki Maya、Sonoda Yuri、Hamada Norio、Kato Wakako、Ono Hiroaki、Oba Utako、Nakashima Kentaro、Ochiai Masayuki、Kusuhara Koichi、Koga Yuhki、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Blood 巻: 143 号: 4 ページ: 311-319
  • DOI: 10.1182/blood.2023021008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Divergent neurodevelopmental profiles of very-low-birth-weight infants (2024)
  • 著者名/発表者名: Ogata R, Watanabe K, Chong PF, Okamoto J, Sakemi Y, Nakashima T, Ohno T, Nomiyama H, Sonoda Y, Ichimiya Y, Inoue H, Ochiai M, Yamashita H, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: 95 号: 1 ページ: 233-240
  • DOI: 10.1038/s41390-023-02778-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity and mitochondrial vulnerability configurate the divergent immunoreactivity of human induced microglia-like cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Yonemoto K, Fujii F, Taira R, Ohgidani M, Eguchi K, Okuzono S, Ichimiya Y, Sonoda Y, Chong PF, Goto H, Kanemasa H, Motomura Y, Ishimura M, Koga Y, Tsujimura K, Hashiguchi T, Torisu H, Kira R, Kato TA, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 255 ページ: 109756-109756
  • DOI: 10.1016/j.clim.2023.109756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal metal levels and congenital anomalies of the kidney and urinary tract: The Japan Environment and Children's Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwaya Yuka、Sanefuji Masafumi、Nishiyama Kei、Sonoda Yuri、Hamada Norio、Suga Reiko、Ochiai Masayuki、Shimono Masayuki、Kusuhara Koichi、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Science of The Total Environment 巻: 890 ページ: 164356-164356
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2023.164356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-lasting pain and somatosensory disturbances in children with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya Yuko、Chong Pin Fee、Sonoda Yuri、Tocan Vlad、Watanabe Mitsuru、Torisu Hiroyuki、Kira Ryutaro、Takahashi Toshiyuki、Kira Jun-Ichi、Isobe Noriko、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: European Journal of Pediatrics 巻: 182 号: 7 ページ: 3175-3185
  • DOI: 10.1007/s00431-023-04989-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stroke in a protein C-deficient infant after stem cell transplant for CHARGE syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Sakaguchi Y, Inoue H, Egami N, Sonoda Y, Sonoda M, Ishimura M, Ochiai M, Hotta T, Uchiumi T, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 70 号: 4
  • DOI: 10.1002/pbc.30047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] No association between prenatal lead exposure and neurodevelopment during early childhood in the Japan Environment and Children’s Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Hirosuke、Sanefuji Masafumi、Sonoda Yuri、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 15305-15305
  • DOI: 10.1038/s41598-022-19509-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The association between early formula and reduced risk of cow’s milk allergy during the first three year of life: a Japanese cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikari Kota、Tezuka Junichiro、Sanefuji Masafumi、et al.
  • 雑誌名: Allergy, Asthma & Clinical Immunology 巻: 18 号: 1 ページ: 71-71
  • DOI: 10.1186/s13223-022-00712-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical vitamin deficiencies in autism spectrum disorder: Reversible and irreversible outcomes (2022)
  • 著者名/発表者名: P. F. Chong, M. Torio, F. Fujii, Y. Hirata, W. Matsuoka, Y. Sonoda, et al.
  • 雑誌名: Eur J Clin Nutr 巻: 76 号: 11 ページ: 1618-1621
  • DOI: 10.1038/s41430-022-01170-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal Chronic Disease and Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract in Offspring: A Japanese Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Kei、Sanefuji Masafumi、Kurokawa Mari、et al.
  • 雑誌名: American Journal of Kidney Diseases 巻: 80 号: 5 ページ: 619-628
  • DOI: 10.1053/j.ajkd.2022.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 先天性心疾患のフォローアップ中に硬膜動静脈瘻と診断された21 trisomyの6歳女児 (2023)
  • 著者名/発表者名: 園田有里, 石倉稔也, 一宮優子, チョンピンフィー, 金政光, 本村良知, 平田悠一郎, 有村公一, 中溝 玲, 酒井康成, 大賀正一
  • 学会等名: 第65回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 神経変性ランゲルハンス細胞組織球症に対する大量免疫グロブリン療法の有効性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 園田有里、藤井史彦、園田素史、石村匡崇、一宮優子、チョンピンフィー、 米元耕輔、平良遼志、實藤雅文、古賀友紀、酒井康成、大賀正一
  • 学会等名: 第64回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 欠神てんかんの棘徐波複合における年齢依存性の形態的差異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 園田有里、實藤雅文、一宮優子、チョンピンフィー、酒井康成、大賀正一
  • 学会等名: 第517回日本小児科学会福岡地方会例会