| 研究課題/領域番号 |
22K07903
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所) |
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研究代表者 |
後藤 裕明 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 病院長 (90347295)
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| 研究分担者 |
宮城 洋平 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所, 所長 (00254194)
北河 徳彦 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 医長 (00585135)
柳町 昌克 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (00608911)
大津 敬 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), その他部局等, 副技官・主任研究員 (10270696)
田中 祐吉 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 医師 (50420691)
成戸 卓也 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 主任研究員 (60438124)
田中 水緒 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (60565232)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 悪性ラブドイド腫瘍 / 患者由来疾患モデル / 薬剤感受性 / 3次元培養 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
患者由来疾患モデルから得られた悪性ラブドイド腫瘍検体を利用し、3次元培養法による薬剤感受性試験（3D-DST）およびトランスクリプトーム解析を行う。3D-DSTによる薬剤スクリーニングによって、3次元環境にある腫瘍細胞の増殖を抑制するシグナル阻害剤を選定し、トランスクリプトーム解析の結果と照合して、腫瘍増殖ドライバーとなる細胞内シグナルを同定する。トランスクリプトームのInteractome解析により腫瘍増殖シグナルに対する腫瘍―間質細胞相互作用の役割を明らかにする。これらの研究により、独自に開発した3D-DST法を活用しながら、MRTの病態解明と新たな治療法開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
今年度から、悪性ラブドイド腫瘍（malignant rhabdoid tumor: MRT）由来細胞株を利用した動物疾患モデルである、cell derived xenograft (CDX)の作成を開始した。年度内に、4系列のCDXを作成し、それぞれから得られた腫瘍検体と60種類の薬剤パネルを用いて、コラーゲンゲル包埋培養法によるin vitro薬剤感受性試験を実施した。現時点で4系列に共通する分子シグナル阻害薬は見いだされていないが、それぞれに対して特異的に増殖抑制効果を示す薬剤が存在することが確認された。例として、解析したCDXのひとつは、MEK阻害薬、JAK2阻害薬、mTOR/PI3K/AKTシグナル阻害薬への感受性が他の検体と比較して特異的に高いことが分かった。2023年度以降は、それぞれのCDXにおける特徴的な薬剤効果を説明しうる分子生物学的背景を解析するとともに、CDXの系列を追加し、知見の強化を図る。MRTにおいて個別化治療の可能性を示す結果になる可能性がある。従来から用いられている殺細胞型の抗腫瘍薬の中では、gemcitabine、docetaxelが4系列のCDX由来腫瘍に効果を示し、速やかな臨床応用に直結しうる結果かもしれない。
前年度以前から実施し、本研究課題の着想に至った先行研究を2022年度に終了し、成果を論文報告した。この研究内では、悪性ラブドイド腫瘍由来細胞株に対する薬剤感受性スクリーニングの結果から、サバイビン阻害薬であるYM155とフラボノイド誘導体であるクリシンが悪性ラブドイド腫瘍に対する増殖抑制効果を示す可能性について報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究計画では、全研究期間をつうじて、①悪性ラブドイド腫瘍および他のSMARCB1欠失腫瘍の、patient derived xenograftおよびcell derived xenograft（CDX）からなる疾患モデルライブラリーを作成すること、②疾患モデルライブラリーに由来する腫瘍検体を用いて、3次元培養法を利用した薬剤感受性スクリーニングを行うこと、③腫瘍細胞-間質細胞の相互作用を考慮しながら、腫瘍の薬剤感受性に関連する病理学的・分子生物学的背景を解析すること、を予定している。初年度のうちに、4系列のCDX作成、それぞれの薬剤感受性解析を終了し、病理解析とRNAseq解析を行うための検体採取を終えており、概ね予定どおりに研究が遂行された。
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| 今後の研究の推進方策 |
すでに採取されたcell derived xenograft由来腫瘍検体を用いて病理学的解析、RNAseq解析を実施する。これらはいずれも、研究者施設で確立された研究手法であり、2023年度内には終了することが可能である。
解析する悪性ラブドイド腫瘍由来疾患モデルの系列数を増やし、得られた知見を補強する。2023年度までに行った実験の反復であり、今後は結果取得までの時間がさらに早くなることが期待される。
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