| 研究課題/領域番号 |
22K07914
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
大守 伊織 岡山大学, 教育学域, 教授 (20403488)
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| 研究分担者 |
大内田 守 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (80213635)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 酸化ストレス / チオレドキシン / 神経細胞死 / てんかん / 難治てんかん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児期に酸化ストレスが関与する神経疾患としては，虚血・再灌流障害による脳虚血，低酸素性虚血性脳症，脳室周囲白質軟化症や感染・炎症による急性脳炎・脳症等がある。本研究課題では，活性酸素種ROSを消去する作用をもつチオレドキシンTxn1の遺伝子改変動物を用いて，多層オミックス解析により，過剰なROSが神経細胞死を惹起し，その後にてんかんを発症するメカニズムの解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
チオレドキシンは、生体で発生する活性酸素種ROSを消去する作用をもつ。ROSが適切に消去されない酸化ストレス状態は細胞障害を引き起こす。ROSは神経変性疾患、老化、代謝疾患など様々な疾患の病態に関与している。本研究は、ROSによって発症する神経細胞死とてんかん発症のメカニズムの解明を目指したものである。チオレドキシンTxn1の遺伝子改変動物（Txn1-F54L遺伝子変異ラットは、生後3週齢から中脳で神経細胞死がおき、5週齢でてんかんを発症する。神経細胞死が出現する時期にメタボローム解析を実施し、病変の出現しない大脳皮質と代謝変化を検討した。その結果、病変部では解糖系、TCA回路、ペントースリン酸代謝、核酸代謝にかかわる97物質が増加していることが分った。細胞死がおきている病変部のbulk RNA-seqによって、Pyroptosis、Apoptosis、Necroptosisの生物学的パスウェイに関連する遺伝子群の有意な上昇をみとめ、複数の細胞死メカニズムが関与していると推測された。
てんかん発作発症には、アストロサイトやミクログリアの活性化が関与していると考えられた。てんかん発作の記録を行ったところ、強直発作、欠神発作、部分発作が観察された。Txn1-F54L遺伝子変異ラットは、combined generalized and focal epilepsyに分類され、これまでにない新しいてんかんモデルであることが明らかになった。
チオレドキシンF54Lでは、温度感受性の蛋白の不安定さが認められ、X線構造解析では、F54L周囲の構造が野生型と異なっており、これがチオレドキシンの酸化還元活性部位に影響している可能性が示唆された。これらの結果により、Txn1-F54Lの機能低下の原因の一端を明らかにする事が出来た。
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