| 研究課題/領域番号 |
22K07918
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
児玉 祐一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20535695)
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| 研究分担者 |
岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30398002)
中川 俊輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (60789973)
西川 拓朗 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (90535725)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | Ph+ALL / SIRT1 / ABL1変異 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児Philadelphia染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ALL）の治療として、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を併用した化学療法が確立しているが、ABL1遺伝子の変異によるTKIの耐性化が問題である。SIRT1はDNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子群を抑制し遺伝子変異を誘導する。我々はABL1変異を獲得し再発したPh＋ALL細胞で、SIRT1の発現量が亢進していたことを明らかにした。本研究では①TKIがSIRT1発現亢進をもたらすこと②SIRT1がMMR遺伝子群を抑制しABL1変異をもたらすこと③SIRT1阻害剤がABL1変異獲得の予防に有用であることを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
Ph＋ALL細胞株（PALL2）のチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）への耐性化
#1．イマチニブ耐性株の作成：PALL2をイマチニブ、イマチニブメシル酸を低濃度から徐々に濃度を上昇させて培養した。イマチニブでは10,000nＭまでの耐性株、イマチニブメシル酸では25,000nＭまでの耐性株が作成された。ＭＴＴ assayでそれぞれの耐性株は、薬剤耐性であることを確認した。
＃2．ABL1変異解析：イマチニブ耐性株では1,000nM耐性株までは変異を認めなかったが、2,500nM以上の耐性株ではT315I変異とＤ267Ｇ変異が獲得されていた。
イマチニブメシル酸耐性株では10μＭ耐性株、25μＭ耐性株の両者においてABL1変異の獲得はなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ABL1変異株が完成するまでに時間を要した。今回作成されたABL1変異株を利用することで、解析を進めることができる。
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| 今後の研究の推進方策 |
イマチニブ耐性でT315Iを有する株を用いて、遺伝子発現、蛋白発現を解析し、さらにはSIRT1を強発現させることで、ABL1変異を有しやすくなるか、SIRT1の発現を抑えることで、ABL1変異の誘導を抑制できるかを評価する。
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