| 研究課題/領域番号 |
22K07918
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
|
|---|
| 研究機関 | 鹿児島大学 |
|---|
研究代表者 |
児玉 祐一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20535695)
|
|---|
| 研究分担者 |
岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30398002)
中川 俊輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (60789973)
西川 拓朗 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (90535725)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
|
|---|
| キーワード | Ph+ALL / SIRT1 / ABL1変異 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
小児Philadelphia染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ALL）の治療として、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を併用した化学療法が確立しているが、ABL1遺伝子の変異によるTKIの耐性化が問題である。SIRT1はDNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子群を抑制し遺伝子変異を誘導する。我々はABL1変異を獲得し再発したPh＋ALL細胞で、SIRT1の発現量が亢進していたことを明らかにした。本研究では①TKIがSIRT1発現亢進をもたらすこと②SIRT1がMMR遺伝子群を抑制しABL1変異をもたらすこと③SIRT1阻害剤がABL1変異獲得の予防に有用であることを明らかにする。
|
| 研究実績の概要 |
Ph＋ALL細胞株（PALL2）のチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）への耐性化
#1．イマチニブ耐性株：PALL2をイマチニブを低濃度から培養し、生存したPALL2をイマチニブの濃度を上昇させて培養を継続した。イマチニブを10nMの濃度から開始し、徐々に濃度を上昇させた。培養開始11か月経過して、700nMのイマチニブ存在下で生存するPALL2細胞株が作成された。♯2．ダサチニブ耐性株：PALL2をダサチニブ0.1nMの濃度から培養を開始し、徐々に濃度を上昇させた。培養開始8か月経過して11nMのダサチニブ存在下で生存するPALL2細胞株が作成された。途中イマチニブ300nM下で生存したPALL2耐性株とイマチニブに暴露されていないPALL2でSRIT1の発現量を比較し、耐性株でSIRT1の発現量が亢進していることを確認した。作成された耐性株の変異解析を予定している。
SIRT1活性化剤（CAY10591）によるSRIT1発現量の確認：
CAY10591に暴露させたPALL2でSRIT1の発現量が上昇傾向であることを確認した。この細胞がTKIに対する耐性があるのかを確認する予定である。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
耐性株を作成できているが、ABL1変異について確認できていない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
現在作成したチロシンキナーゼ阻害薬に対する耐性株について、ABL1変異を確認する。
SRIT1活性剤を複数試して、耐性株ができないかを検討する。
|
