| 研究課題/領域番号 |
22K07930
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
江川 潔 北海道大学, 医学研究院, 助教 (40450829)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ドラベ症候群 / GABA / てんかん / 難治てんかん / GABA受容体 / 知的発達症 / 脳波異常 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ドラベ症候群は難治性てんかん・重度の発達障害を呈する遺伝性疾患である。現在使用されている抗てんかん薬では十分な発作抑制が得られ難く、患者とその家族とって大きな問題となっている。本研究では、一部の特異なGABA受容体のみを活性化させる新奇薬物KRM-II-81がドラベ症候群のてんかん発作、また認知機能障害に有効なのではないか、との仮説をたて、ドラベ症候群の遺伝子をノックアウトしたモデルマウスを用いて検証を行う。温熱刺激によって誘発されるけいれん、脳波異常、認知機能障害に対し、KRM-II-81を投与することでどのような効果を認めるかを検証し、従来の抗けいれん薬と比較する。
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| 研究実績の概要 |
まずドラベ症候群モデルマウスにおける温熱刺激によるけいれん誘発閾値は野生型に比べ有意に低く、GABA受容体α2/3サブユニット選択的アゴニストKRM-II-81の投与によりレスキューされる、という予備実験の結果について再現性を確認した。次にオープンフィールド試験を行い、KRM-II-81の抗不安作用を検討した。ドラベ症候群モデルマウスでは、フィールドの中心部に滞在する時間が短く主に壁際に滞在することが多い、という結果が得られた。これはドラベ症候群における不安神経症を反映すると思われる。この不安様神経活動は、少量のKRM-II-81でレスキューされることがわかった。ドラベ症候群における精神症状が、GABA受容体α2/α3サブユニットを含むGABA受容体の機能不全によって生じている可能性が示唆された。一方で総行動距離を評価すると、比較的高用量のKRM-II-81投与ではドラベ症候群モデルマウスにおいて行動量の減少がみられることが明らかとなった。野生型マウスでは同様の減少はみられなかった。この結果はKRM-II-81の鎮静作用が、野生型マウスに比べドラベ症候群モデルマウスでは亢進している可能性を示唆しており、主作用のみならず副作用も増大していると推測された。将来、同薬剤をドラベ症候群患者に対し臨床応用する場合、投与量は慎重に検討があることが判明した。その機序として、GABA受容体の発現が相補的に増大している可能性が考えられ、今後パッチクランプ法をもちいて、抑制シナプス後電流およびそのKRM-II-81による変化率を検証する予定である。一方、既存の抗てんかん薬との比較、優位性を検討する目的に、ジアゼパムでも同様の検討をおこなったが、あまりはっきりとした結果は現在まで見出されていない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
行動実験はすべて終了しており、ここまで予定通りにすすんでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画では、既存の抗てんかん薬とKRM-II-81の効果を比較検討する予定であった。これまでにもっとも基本的なGABA受容体アゴニストである、ジアゼパムをもちいてけいれん閾値、行動実験を検討したが、KRM-II-81とのあきらかな容量依存性の違いがみいだされなかった。この結果は、おそらく容量依存性を検討するのに、マウスの希少性からあまり多くの検討濃度を設定できないためと思われる。今後のは、KRM-II-81のドラベ症候群モデルマウスにおける薬理作用の機序を、電気生理学的手法をもちいて明らかにする方向に研究を推進する予定である。
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