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MYH7の多様性に着目した心筋緻密化障害の病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K07932
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関富山大学

研究代表者

廣野 恵一  富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (80456384)

研究分担者 中川 崇  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
長谷川 英之  富山大学, 学術研究部工学系, 教授 (00344698)
西田 尚樹  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (10315088)
伊吹 圭二郎  富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (20566096)
畑 由紀子  富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (30311674)
小澤 綾佳  富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (40596540)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード心筋症
研究開始時の研究の概要

心筋緻密化障害は心筋層が肉柱層と緻密層の2層から成る構造を特徴した予後不良の遺伝性の心筋症であり、詳細な臨床情報の集積と病態の解明が重要である。本研究では、胎児期から新生児期に多く見出されるMYH7 の遺伝子変異によりその多様な機能が障害され、心筋緻密化障害が発症するのではないかと仮定し、心筋緻密化障害の病態の解明を目的とした。遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく形態、生理機能の評価と発現プロファイル解析と遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく個体レベルおよび小器官レベルでのメタボローム解析、ミトコンドリア機能の評価、酸化ストレスの評価を行い、複雑代謝系の総合的理解を得る。

研究実績の概要

心筋緻密化障害は心筋層が肉柱層と緻密層の2層から成る構造を特徴した予後不良の遺伝性の心筋症である。新しい治療薬の開発は喫緊の課題であり、そのため には、詳細な臨床情報の集積と病態の解明が重要である。本研究では、小児期、とりわけ胎児期から新生児期に多く見出されるMYH7 の遺伝子変異によりその多 様な機能が障害され、心筋緻密化障害が発症するのではないかと仮定し、MYH7 遺伝子変異からMYH7 の機能の多様性を明らかにし、心筋緻密化障害の病態の解明 を目的とした。研究計画として、遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく形態、生理機能の評価と発現プロファイル解析と遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく 個体レベルおよび小器官レベルでのメタボローム解析、ミトコンドリア機能の評価、酸化ストレスの評価を行い、複雑代謝系の総合的理解を得る。病態を解明することで、MYH7 の機能の多様性を明らかにし、心筋緻密化障害の創薬研究へ繋ぐ。
本研究では、遺伝子変異導入マウスは収縮期機能不全および増強された心臓収縮能を示した。また、イソプレテレノール負荷を受けた遺伝子変異導入マウスは、野生型マウスと比較して心機能が有意に低下し、後に心肥大を示した。これらの観察から、本研究の遺伝子変異導入マウスの所見は、心筋緻密化障害における心筋形態の変化と心機能の低下の過程の一部である可能性が示唆された。
また、遺伝子変異導入マウスの基質代謝では、グルコース代謝が抑制され、脂質代謝が増強されていた。心臓収縮は遺伝子変異導入マウスで増強されているが、これは野生型よりも心筋がより多くのエネルギーを必要としていることが示唆された。一方で、遺伝子変異導入マウスではクエン酸回路にリンクされていないことが示唆された。したがって、代謝物解析の結果から、遺伝子変異導入マウスの心筋の代謝が生理的状態から逸脱していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り結果が得られているため。

今後の研究の推進方策

本研究の遺伝子変異導入マウスの所見は、心筋緻密化障害における心筋形態の変化と心機能の低下の過程の一部である可能性が示唆された。また、遺代謝物解析の結果から、遺伝子変異導入マウスの心筋の代謝が生理的状態から逸脱していることが示唆された。そのため、今後は、バリアントの異なる変異導入マウスを作製し、生理学的研究、代謝学的研究を推し進め、バリアントの違いによるこれらの違いを明らかにし、MYH7の多様性について探求していく予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (43件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (21件) (うち査読あり 21件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 3件、 招待講演 5件) 図書 (6件)

  • [雑誌論文] Extracorporeal membrane oxygenation support for balloon atrial septostomy in a BMPR2 variant-associated pulmonary arterial hypertension.2024

    • 著者名/発表者名
      Fukuoka S, Kaku N, Nagata H, Nagatomo Y, Higashi K, Toyomura D, Hirata Y, Hirono K, Yamamura K, Ohga S.
    • 雑誌名

      Pediatr Pulmonol.

      巻: . 号: 6 ページ: 1789-1791

    • DOI

      10.1002/ppul.26973

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Use of the index of pulmonary vascular disease for predicting long-term outcome of pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease2023

    • 著者名/発表者名
      Chida-Nagai Ayako、Masaki Naoki、Ohashi Naoki、Saiki Yoshikatsu、他
    • 雑誌名

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      巻: 10 ページ: 1-9

    • DOI

      10.3389/fcvm.2023.1212882

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum Angiopoetin-2 Levels in Pediatric Patients After Fontan Operation2023

    • 著者名/発表者名
      Ibuki Keijiro、Imamura Teruhiko、Nakaoka Hideyuki、Takarada Shinya、Okabe Mako、Ozawa Sayaka、Kinugawa Koichiro、Hirono Keiichi
    • 雑誌名

      The American Journal of Cardiology

      巻: 203 ページ: 23-28

    • DOI

      10.1016/j.amjcard.2023.06.112

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comprehensive pathological and genetic investigation of three young adult myotonic dystrophy type 1 patients with sudden unexpected death.2023

    • 著者名/発表者名
      Hata Y, Ichimata S, Yoshida K, Yamaguchi Y, Hirono K, Nishida N.
    • 雑誌名

      J Neurol

      巻: 270 号: 11 ページ: 5380-5391

    • DOI

      10.1007/s00415-023-11850-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A rare case of 1q31.1-q32.1 deletion with congenital heart disease2023

    • 著者名/発表者名
      Takarada S, Yoshimura N, Yo N, Hirono K.
    • 雑誌名

      J Cardiol Cases.

      巻: 28 号: 1 ページ: 7-10

    • DOI

      10.1016/j.jccase.2023.02.017

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 10.3389/fped.2023.11952222023

    • 著者名/発表者名
      Kawamura H, Ikawa M, Hirono K, Kimura J, Okuno T, Kawatani M, Inai K, Hata Y, Nishida N, Yoshida Y.
    • 雑誌名

      Front Pediatr.

      巻: 11 ページ: 1195222-1195222

    • DOI

      10.3389/fped.2023.1195222

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Optimal Heart Rate May Improve Systolic and Diastolic Function in Patients with Fontan Circulation2023

    • 著者名/発表者名
      Hirono K, Imamura T, Tsuboi K, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S.
    • 雑誌名

      J Clin Med

      巻: 12 号: 8 ページ: 3033-3033

    • DOI

      10.3390/jcm12083033

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cardiomyopathy: A New Perspective from Diagnostic Strategy2023

    • 著者名/発表者名
      Hirono K.
    • 雑誌名

      J Clin Med

      巻: 12 号: 6 ページ: 2360-2360

    • DOI

      10.3390/jcm12062360

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Analysis of Coronary Arterial Aneurysm Regression in Patients With Kawasaki Disease by Aneurysm Severity: Factors Associated With Regression2023

    • 著者名/発表者名
      Kato Taichi、Hirono Keiichi、et al
    • 雑誌名

      Journal of the American Heart Association

      巻: 12 号: 3

    • DOI

      10.1161/jaha.121.022417

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Predictors of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma among perioperative survivors of the Fontan operation.2023

    • 著者名/発表者名
      1)Inuzuka R, Nii M, Inai K, Shimada E, Shinohara T, Kogiso T, et al.
    • 雑誌名

      Heart

      巻: 109 号: 4 ページ: 276-282

    • DOI

      10.1136/heartjnl-2022-320940

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 双胎間輸血症候群受血児に発症した左室心筋緻密化障害2023

    • 著者名/発表者名
      中村 健太郎, 田村 賢太郎, 廣野 恵一, 伊吹 圭二郎, 長岡 貢秀, 猪又 智実, 川崎 裕香子, 牧本 優美, 津田 さやか, 米田 哲, 吉田 丈俊
    • 雑誌名

      小児科臨床

      巻: 76 ページ: 117-120

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Amplatzer Duct Occluder留置後のデバイス展開不良と大動脈への突出に対しバルーン拡大術により改善を得た動脈管開存の一例2023

    • 著者名/発表者名
      伊吹 圭二郎, 仲岡 英幸, 小澤 綾佳, 西田 公一, 廣野 恵一
    • 雑誌名

      Journal of JCIC

      巻: 7 ページ: 28-32

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 肺動脈絞扼術後に合併したCorynebacterium属による感染性肺動脈瘤2023

    • 著者名/発表者名
      西山 真未, 田村 賢太郎, 長岡 貢秀, 猪又 智実, 川崎 裕香子, 伊吹 圭二郎, 小澤 綾佳, 廣野 恵一, 東田 昭彦, 青木 正哉, 芳村 直樹, 仁井見 英樹, 吉田 丈俊
    • 雑誌名

      日本小児科学会雑誌

      巻: 127 ページ: 586-591

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathological and Comprehensive Genetic Investigation of Autopsy Cases of Idiopathic Bradyarrhythmia2022

    • 著者名/発表者名
      Hata Yukiko、Ichimata Shojiro、Hirono Keiichi、Yamaguchi Yoshiaki、Oku Yuko、Ichida Fukiko、Nishida Naoki
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 87 号: 1 ページ: 111-119

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-22-0397

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2022-12-23
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of Concomitant Administration of PXR Ligand Drugs on the Anticoagulant Effects of Warfarin2022

    • 著者名/発表者名
      Mito A, Hirono K, Ide H, Ozawa S, Ichida F, Taguchi M
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 45 号: 6 ページ: 703-708

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00853

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2022-06-01
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] G0S2 regulates innate immunity in Kawasaki disease via lncRNA HSD11B1-AS12022

    • 著者名/発表者名
      Okabe Mako、Takarada Shinya、Miyao Nariaki、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Ozawa Sayaka、Watanabe Kazuhiro、Tsuji Harue、Hashimoto Ikuo、Hatasaki Kiyoshi、Hayakawa Shotaro、Hamaguchi Yu、Hamada Michiaki、Ichida Fukiko、Hirono Keiichi
    • 雑誌名

      Pediatric Research

      巻: 15 号: 2 ページ: 378-387

    • DOI

      10.1038/s41390-022-01999-9

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical Status and Outcome of Isolated Right Ventricular Hypoplasia: A Systematic Review and Pooled Analysis of Case Reports2022

    • 著者名/発表者名
      Hirono Keiichi、Origasa Hideki、Tsuboi Kaori、Takarada Shinya、Oguri Masato、Okabe Mako、Miyao Nariaki、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Ozawa Sayaka、Ichida Fukiko
    • 雑誌名

      Frontiers in Pediatrics

      巻: 10 ページ: 1-10

    • DOI

      10.3389/fped.2022.794053

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thromboembolic events in left ventricular non-compaction: comparison between children and adults ? a systematic review and meta-analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Hirono Keiichi、Takarada Shinya、Miyao Nariaki、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Ozawa Sayaka、Origasa Hideki、Ichida Fukiko
    • 雑誌名

      Open Heart

      巻: 9 号: 1 ページ: e001908-e001908

    • DOI

      10.1136/openhrt-2021-001908

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Novel NKX2-5 Variant in a Child with Left Ventricular Noncompaction, Atrial Septal Defect, Atrioventricular Conduction Disorder, and Syncope2022

    • 著者名/発表者名
      Yamada Yuya、Yasuda Kazushi、Hata Yukiko、Nishida Naoki、Hirono Keiichi
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 11 号: 11 ページ: 3171-3171

    • DOI

      10.3390/jcm11113171

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of a de novo mutation of the elastin gene by targeted exome sequencing in autosomal dominant cutis laxa2022

    • 著者名/発表者名
      Makino T, Terada Y, Mizawa M, Hirono K, Adachi Y, Aoki S, Kubo A, Shimizu T.
    • 雑誌名

      Clin Exp Dermatol

      巻: 47 号: 10 ページ: 1895-1897

    • DOI

      10.1111/ced.15303

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Left ventricular noncompaction: a disorder with genotypic and phenotypic heterogeneity?a narrative review2022

    • 著者名/発表者名
      Hirono Keiichi、Ichida Fukiko
    • 雑誌名

      Cardiovascular Diagnosis and Therapy

      巻: 12 号: 4 ページ: 495-515

    • DOI

      10.21037/cdt-22-198

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 右室心筋緻密化障害の臨床遺伝学的特徴の解明2023

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、坪井香緒里、寶田真也、岡部真子、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳
    • 学会等名
      第126回日本小児科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 先天性心疾患における拡張能と心拍数2023

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、坪井香緒里、寶田真也、岡部真子、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳、今村輝彦
    • 学会等名
      日本心エコー図学会第34回学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 小児心筋症の遺伝子診断 update2023

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一
    • 学会等名
      第 59 回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 両心室心筋緻密化障害の臨床遺伝学的特徴の解明2023

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、坪井香緒里、寶田真也、岡部真子、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳
    • 学会等名
      第 59 回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 孤立性右室低形成の臨床学的特徴と予後調査2023

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、坪井香緒里、寳田真也、岡部真子、仲岡秀幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳、IRVH collaborators
    • 学会等名
      第 59 回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 19.A distinct genotype and phenotypes in pediatric patients with biventricular noncompaction.2023

    • 著者名/発表者名
      Hirono K, Hata Y, Tsuboi K, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ozawa S, Nishida N, Ichida F.
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 孤立性右室低形成の臨床学的特徴と予後調査:2023年中間報告2023

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、坪井香緒里、寶田真也、岡部真子、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳
    • 学会等名
      第32回日本小児心筋疾患学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 24.A distinct genotype and phenotypes in pediatric patients with biventricular noncompaction.2023

    • 著者名/発表者名
      Hirono K, Hata Y, Tsuboi K, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ozawa S, Nishida N, Ichida F.
    • 学会等名
      ASHG 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 第20 回教育セミナー:Basic course 心筋症の遺伝子診断:遺伝性心疾患も含めて2023

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一
    • 学会等名
      第 59 回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Kawasaki disease : vasculitis and endothelial microparticles.2023

    • 著者名/発表者名
      Hirono K.
    • 学会等名
      ASPR 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 心筋緻密化障害患者における血栓塞栓症の有病率とリスク因子の解明2022

    • 著者名/発表者名
      廣野 恵一, 坪井 香緒里, 寶田 真也, 宮尾 成明, 仲岡 英幸, 伊吹 圭二郎, 小澤 綾佳
    • 学会等名
      第126回日本小児科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 小児循環器領域における慢性心筋炎2022

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一, 今中恭子, 松裏裕行
    • 学会等名
      第8回心筋症研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 右室心筋緻密化障害の臨床像2022

    • 著者名/発表者名
      廣野 恵一, 坪井 香緒里, 寳田 真也, 岡部 真子, 宮尾 成明, 仲岡 英幸, 伊吹 圭二郎, 小澤 綾佳, 畑 由紀子, 西田 尚樹, 市田 蕗子
    • 学会等名
      第58回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 孤立性右室低形成の臨床遺伝学的研究2022

    • 著者名/発表者名
      廣野 恵一, 小澤 綾佳, 伊吹 圭二郎, 仲岡 英幸, 岡部 真子, 寶田 真也
    • 学会等名
      第58回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] CAWSマウスモデルを用いた川崎病血管炎における血管微小粒子の役割の解明2022

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、岡部 真子,寶田 真也,仲岡 英幸, 伊吹 圭二郎、小澤 綾佳
    • 学会等名
      川崎病勉強会202
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 右室心筋緻密化障害の臨床遺伝学的特徴の探索2022

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、岡部 真子,寶田 真也,仲岡 英幸, 伊吹 圭二郎、小澤 綾佳
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第67回大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [図書] 【小児科学レビュー-最新主要文献とガイドライン-】循環器疾患 心筋症2023

    • 著者名/発表者名
      廣野 恵一
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      小児科臨床
    • ISBN
      9784883789627
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] 【小児の治療方針】循環器 心筋症2023

    • 著者名/発表者名
      廣野 恵一
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      小児科診療
    • ISBN
      9784815804275
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] 【小児科医が知っておくべき エピジェネティクスの基本知識】循環器疾患2023

    • 著者名/発表者名
      廣野 恵一
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      小児科
    • ISBN
      9780128222553
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] 小児科診療86巻春増刊 小児の治療指針 20222022

    • 著者名/発表者名
      1.廣野恵一
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      診断と治療者
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [図書] 最新ガイドライン準拠_小児科診断・治療指針 20222022

    • 著者名/発表者名
      1.廣野恵一
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      中山書店
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [図書] 小児科学 最新文献レビュー 20222022

    • 著者名/発表者名
      1.廣野恵一
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      総合医学者
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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