研究課題/領域番号 |
22K07949
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
研究代表者 |
山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 研究員 (20263262)
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研究分担者 |
田中 秀和 立命館大学, 生命科学部, 教授 (70273638)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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キーワード | 結節性硬化症 / 自閉症 |
研究開始時の研究の概要 |
結節性硬化症(TSC)の中枢神経症状として、てんかんや知的障害、自閉症が知られている。てんかんについては、mTOR阻害薬ラパマイシンの有効性が確認されているが、知的障害や自閉症に対しては無効という報告もある。私たちは、Tsc2(+/-)マウスのシナプス異常や記憶障害がRheb阻害薬投与によって改善することを報告してきた。本研究では、TSCの自閉症モデルマウスを作製し、その社会行動異常に対して、Rheb阻害薬の有効性を検討するとともに、病勢判定に資するバイオマーカーの探索を行う。
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研究実績の概要 |
結節性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)の中枢神経症状として、てんかんや知的障害、自閉症がよく知られている。てんかんについては、mTOR阻害薬のラパマイシンアナログの有効性が確認されているが、知的障害や自閉症に対しては無効と言う報告もある。我々は、mTORを制御するRhebの異常活性化がTSC2(+/-)マウスのシナプス異常や記憶障害を起こすこと、それらがRheb阻害薬投与によって改善することを明らかにしてきた。本研究では、TSCの自閉症モデルマウスを作製し、それを用いて自閉症の発症メカニズムを明らかにし、Rheb阻害薬の自閉症モデルに対する有効性を検証する。さらに、このモデルを用いて、病勢判定や薬効評価に資するバイオマーカーの探索を行うことを目的とする。 初年度は、TSCの自閉症モデルを確立するため、脳内の細胞特異的Tsc1欠損マウスを作出した。ニューロン特異的、アストロサイト特異的、ミクログリア特異的、オリゴデンドロサイト特異的Tsc1欠損マウスを作製したところ、ニューロン特異的Tsc1欠損マウスが生後すぐに死亡したため、残り3系統のマウスを用いて、社会行動を調べた。3チャンバー試験を用いたが、通常は新規マウスへの接近時間が既知マウスのそれより長くなるため、接近時間に有意差がないマウスを社会行動異常があると考えた。解析の結果、ミクログリアとオリゴデンドロサイト特異的Tsc1欠損マウスでは、新規マウスへの接近時間の方が有意に長かった。これに対し、アストロサイト特異的Tsc1欠損マウスでは、接近時間に有意差が認められなかったことから、このマウスを自閉症モデルマウスと考え、今後の実験に用いることとした。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定通り、TSCの自閉症モデルマウスを作製し、社会行動の異常があることを確認できたため。
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今後の研究の推進方策 |
今後は、今年度確立したTSC自閉症モデルマウスにRheb阻害薬を投与し、社会行動が回復するかどうかを3チャンバー法を用いて検討する。投与量は記憶障害に有効な量を使用する予定である。
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