| 研究課題/領域番号 |
22K07958
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
富山 智香子 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80359702)
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| 研究分担者 |
尾関 百合子 新潟大学, 医歯学系, 助教 (00169301)
佐藤 英世 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60235380)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 自己免疫性肝炎 / 肝臓免疫 / 脂質代謝 / 樹状細胞 / 脂質異常 / 肝樹状細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
自己免疫性肝炎(autoimmune hepatitis: AIH)は中年女性に好発する慢性肝炎であり、肝細胞に対する免疫寛容破綻が原因といわれているが、その原因は解明されていない。さらに近年男性患者や有病率が増加し、発症・病態進展因子の変容と複雑化という課題に直面している。申請者は肝臓内の樹状細胞に着目し、AIHの肝細胞障害の原因として、肝樹状細胞の数的・質的異常を明らかにし、更に低エストロゲン状態でその異常が緩徐に促進されることを明らかにした。本研究では、生活習慣病の１つである脂質異常が肝内樹状細胞の数および質的変化に及ぼす影響から、AIHの肝細胞障害機構の機序と制御について明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis; AIH）は自己肝細胞に対する免疫寛容破綻が原因であると考えられるが、標的抗原やその発症・進展機構は未だ解明されていない。近年では男性患者や有病率の増加もあり、その発症や病態進展には遺伝要因と環境要因との複合的な関与が想定されている。環境要因として生活習慣、食品、外来抗原等が考えられており、これら要因の相対的重要性が増しているとの一部報告もある。そこで、脂質過多状態が肝臓の樹状細胞（dendritic cells; DC）の分画や機能へ与える変化を通じてAIHの肝細胞に対する障害機構への影響と制御について明らかにすることを目的とした。
二年目は脂質過多状態として高脂肪食（high fat diet; HFD）負荷マウスにAIHを誘導し、肝DCの分画および機能変化を検討した。AIHはConcanavalin A（Con A）の投与により誘導した。また、対照は通常食（normal diet; ND）マウスをおいた。Con A肝障害についてHFD群がND群に比して増悪したものの、有意差を認めなかった。DC分画は、肝臓、脾臓共にHFD群がND群に比して形質細胞様樹状細胞（plasmacytoid DC; pDC）の割合の減少を認めた。 また、Con A肝障害でもND群、HFD群共にさらにpDCの減少を認め、HFD群の方がより顕著であった。通常型樹状細胞（conventional DC; cDC）においては、肝臓、脾臓とも変化を認めなかった。血清中TNFα量について、HFD群とND群ともに Con A肝障害により増加を認め、前者がより増加傾向にあった。これらの結果から、高脂肪食負荷はCon A肝障害の増悪し、その原因はpDCの割合減少およびTNFα量増加である可能性が示唆された。しかし、その機序は不明であり、現在追究中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2年目にあたる今年度は、脂質異常がAIHの肝DC変容へ与える影響について、DC分画、サイトカイン産生の2点について検討を行い、一定の成果を得た。しかし、当初計画していたHFD負荷によるAIHモデルマウスにおける肝DCのシスチン・グルタミン酸トランスポーター（xCT）の発現強度や細胞死への関連について解析着手できなかった。その原因としてHFD負荷マウスにAIHを誘導した際に死亡する個体が続出し、解析可能な個体を確保するための時間を要したことが考えられた。しかし、昨年度に得た結果のHFD負荷におけるBMDCへの免疫表現型に影響しないこと、今年のHFD負荷時のAIHモデルマウスにおいて肝臓及び脾臓のcDCの分画に変化を認めなかったことから、HFD負荷によるAIH増悪へのcDCの関与は低い可能性という新たな知見を見出すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
肝DCのシスチン・グルタミン酸トランスポーター（xCT）の発現強度と肝細胞の傷害への関与について追究する。今年度必要な肝DCのサンプル採取に着手できなかったことから、採取と解析を同時並行して行う予定である。また、既知の報告ではDC細胞質内に脂肪が蓄積することにより、機能減弱を誘導するといわれている。そこで、HFD負荷における肝DCの細胞内脂肪蓄積について検証する。
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