| 研究課題/領域番号 |
22K07984
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
茶山 弘美 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (70572329)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ヒト肝細胞キメラマウス / HBV / Tscm細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
B型慢性肝炎に対する治療法として核酸アナログ、インターフェロンといった治療薬が現在使用されているが完治に至る症例は少ない。ウイルスの完全排除には感染細胞のエフェクター細胞（CTL）による排除と中和抗体産生が必要であり、CTLの活性化はウイルス量の減少、免疫学的寛容状態の排除にも重要である。しかし、B型慢性肝炎患者の肝臓内に存在するB型肝炎ウイルス(HBV) 特異的CTLは機能不全状態であることが報告されている。
本研究では、HBV感染ヒト肝細胞キメラマウスに新しいT細胞サブセットであるヒトTscm細胞を移植し、B型慢性肝炎を根治に至らしめるという治療のコンセプトが得られるかどうかを検討する。
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| 研究実績の概要 |
HBV 治療の目標は HBs 抗体が陽性となる機能的な治癒の達成であり、そのための HBV 治療戦略としては、直接HBVの増殖を阻害すること、それに加えて宿主の免疫反応を強化することの両者が不可欠である。最近、新しい T 細胞サブセットである Tscm 細胞に注目して、Tscmを使用したHBV排除 に 至る根治的治療法のproof of conceptが提唱できるかを明らかにすることを目的として本研究を行なっている。
2023年度は、Tscmから分化したCTLの機能解析を行うこととしていた。2022年度には、慢性B型肝炎患者の末梢血より、HBV CoreおよびPolymerase tetramer陽性のTscmを検出し、慢性B型肝炎患者由来のT細胞（Tscm＋ナイーブT細胞）を、ヒト肝細胞を移植したHBV感染キメラマウスへ移入し、移入したヒトT細胞の解析を行うための実験条件を確立していた。本年度は、昨年度の実験条件を用いて、HBV感染ヒト肝細胞キメラマウスの肝臓から分離した単核球細胞の発現解析と機能解析を行なった。マウス肝臓の組織学検討を行なったところ、マウス肝臓のヒト肝細胞領域に細胞浸潤が認められ、浸潤している細胞はヒトCD8alpha陽性であった。マウス肝臓から分離した単核球細胞のうち、HBV Core tetramer陽性細胞集団では、細胞内サイトカインの検出を行なった結果、IL-2やIFN-gammaの産生が認められた。また、ヒトT細胞移入後にはマウスの血清中HBV DNAの低下、ヒトアルブミン値の低下が認められた。一方、マウスの体重減少は認められず、GVHDの発症は認められなかった。これらの実験の再現性を確認した上で、慢性B型肝炎患者由来のT細胞の分化を解析するため、タイムコースを何点かとり、発現解析を行なった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度は、マウスの入荷状況の変化に伴い、次年度の予定を先に前倒しした。その結果、今年度は当初の予定通りの段階まで進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、発現解析、機能解析の結果を踏まえ、Tscmを慢性B型肝炎の治療へ応用できるような条件を探索する予定である。
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