| 研究課題/領域番号 |
22K07986
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
岡本 耕一 徳島大学, 病院, 講師 (60531374)
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| 研究分担者 |
高山 哲治 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10284994)
佐藤 康史 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (80343383)
六車 直樹 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (90325283)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | SPS / オルガノイド / 鋸歯状ポリポーシス症候群 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、まず左側及び右側結腸のSP、腺腫、癌のオルガノイドを用いて、左右間で細胞増殖速度、転移浸潤能を比較検討する。左右大腸癌オルガノイドは薬剤(5-FU,CPT11など)に対する感受性、転移・浸潤能を比較検討する。② 樹立したオルガノイドを免疫不全マウスに同所移植することにより新たなSP発癌動物モデルを樹立し、発癌機序の解析を行うとともに抗癌剤などの薬効評価の基盤研究とする③ 各オルガノイドの全ゲノムシークエンス及びメチレーションアレイ解析を行い、左右のSP、腺腫、癌の細胞増殖シグナルの違いを含む分子生物学的な差異を解析する。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者らはこれまでSerrated polyposis syndrome (SPS)に発生する大腸癌を対象にRAS、BRAF、APC、β-catenin、p53などの遺伝子変異を解析し、右側結腸癌はBRAF変異などを有するserrated-neoplasia pathway（SNP）由来の癌が多いのに対し、左側結腸癌ではAPC/p53変異を有するadenoma-carcinoma pathway(ACP)由来の癌が多いことを報告した(J Gastroenterol,2023)。しかし、SPSにおけるポリープの局在別の発癌ポテンシャルの違いは不明である。
本年度はSPSの症例数を増やし、SPS内の右側及び左側大腸病変の臨床病理学的差異を検討した。SPSの右側及び左側結腸のHP、SSL、TSAと腺腫の個数はそれぞれ右側/左側：HP 110/1013、SSL 242/66、TSA 5/7、腺腫 105/93であった。腺腫の腫瘍径中央値は右側/左側：4mm(1-25)/6mm(1-23)、WHO組織型別分類(tubular adenoma low grade)では、右側/左側：（94/74）、(high grade)では、右側/左側：（1/15)であった。Advanced adenomaは右側/左側：11/29病変であった。腺腫（右側:13、左側：10）の遺伝子解析ではAPC変異陽性は右側/左側：（5,5）、KRAS codon12/13変異陽性は右側/左側：（1,1）であった。
SPSでは右側結腸ではSSLから発癌する結腸癌(SNP)が多いのに対し、左側結腸ではAPC変異陽性腺腫が比較的早期に増大し、p53変異により発癌する経路(ACP)が多く、これらのポリープを積極的に切除する必要があると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
今年度はSPS症例数は更に増加し、SPS内の右側、左側結腸病変の臨床病理学的、分子生物学的解析は進展した。しかし、それぞれのポリープのオルガノイドの樹立数が予定より少なかった点が遅れている点と考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
まずSPS症例の左側及び右側結腸の正常大腸粘膜、SP、腺腫、癌より多くのオルガノイドを樹立し、細胞増殖能、薬剤感受性、転移・浸潤能などを調べ左右の鋸歯状ポリープ、腺腫、癌の細胞生物学的な違いを明らかにする。次に各ポリープ、癌より樹立したオルガノイドを免疫不全マウスに同所移植することにより新たな鋸歯状ポリープ発癌動物モデルを樹立し、発癌機序の解析を行うとともに抗癌剤などの薬効評価を行う。
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