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乳幼児RSウイルス感染予防に向けた腸管を主眼とする新たな試み

研究課題

研究課題/領域番号 22K07993
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関北里大学

研究代表者

川島 麗  北里大学, 医療衛生学部, 准教授 (70392389)

研究分担者 河村 由紀  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 消化器病態生理研究室長 (10392391)
久保 誠  北里大学, 医療衛生学部, 教授 (40464804)
伊藤 尚志  北里大学, 医学部, 講師 (90383629)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードRSウイルス / 腸肺相関 / 腸内細菌
研究開始時の研究の概要

現状ではRSウイルス感染症に対する有効なワクチンや治療法がない。肺炎などへの重症化移行率の高さを考えると、新たな視点での対策が求められている。RSウイルスは乳幼児に極めて感受性が高いことから、その食生活に関連があると想定した。RSウイルスが腸管から侵入する可能性を含め、腸管を主軸とする感染メカニズムに焦点を絞り、乳幼児の消化管微小環境の改革によるRSウイルス感染症罹患率の低下を目指す。

研究実績の概要

Respiratory Syncytial Virus;RSVは、小児において重症化リスクが極めて高いにもかかわらず、有効なワクチンや抗ウイルス薬がない。1,2歳児におけるRSV感染のし易さから、RSV感染抵抗性の獲得は、成人食への変化が最も大きな要因であると判断した。乳幼児RSV感染症は、乳汁中心の食生活がその要因となり、腸内細菌叢の不均衡が呼吸器官に影響を及ぼす腸肺相関(Gut-Lung Axis)が配下にある感染症であると想定した。そこでRSV感染は、腸管機能・腸内環境に左右されると予想し、その関連性を解明することを本研究の目標とした。
RSV感染マウスにおける腸管組織像を観察したところ、対照群に比べて組織形態に変化は見られなかったものの、散在的に細胞の集積を認めた。一方で、空腸、回腸、大腸組織における炎症関連因子のmRNA発現を検討したところ、回腸組織におけるIL-1βのmRNA発現は対照群に比べて3.5倍上昇し、TNFαのmRNA発現は対照群に比べて6倍上昇した。一方で、IL-4およびIL-13のmRNA発現に変化は見られなかった。また空腸および大腸においては顕著な変化は見られなかった。以上より、呼吸器感染症であるRSVウイルスに感染すると、肺だけでなく消化管局所にも炎症反応を惹起することが明らかとなり、これは、RSV感染が腸管の免疫応答を左右することを示唆した結果であった。また、前年度にて解析対象としたIGF1R発現は、感染群の空腸で上昇を認めた。つまり、RSVが消化管から侵入することを視野に入れるべきことを示唆しており、RSV感染治療法を開発する上で腸肺相関からアプローチすることの妥当性を示した結果であった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

モデル動物の立ち上げに時間を要したため、解析試料のサンプリングが想定より遅れたと考えられる。また、遺伝子発現解析においてRNAの純度が安定せず、確認実験を余儀なくされたことが理由としてあげられる。その後、解剖スピードの維持および抽出方法が確立により改善が見られ、今後の進展を期待している。

今後の研究の推進方策

食性の違いがもたらす腸管機能の変化がRSV感染に関与するかを検証する。乳汁食成マウス・繊維含乳哺乳仔マウスRSV感染性の精査および成マウスの乳汁飼育および繊維混合人工哺乳仔マウスにRSV感染させ、RSV受容体発現、腸管・肺組織中のRSV感染性を解析する。また、食性変換モデルのRSV感染後の腸粘膜変容を検証する。食性変換マウス腸管の粘膜免疫トレンド(T/B, DC, MΦ,サイトカインetc.)をフローサイトメトリーにて検討し、一次器官培養粘膜を用いて粘液バリアの変化(ムチン,抗菌ペプチド)、Cell turn over・上皮透過性をIHC・ELISAにて検討する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (17件)

  • [雑誌論文] Nrf2 Expression Is Decreased in LRRK2 Transgenic Mouse Brain and LRRK2 Overexpressing SH-SY5Y Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Kawakami Fumitaka、Imai Motoki、Tamaki Shun、Ohta Etsuro、Kawashima Rei、Maekawa Tatsunori、Kurosaki Yoshifumi、Ohba Kenichi、Ichikawa Takafumi
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 46 号: 1 ページ: 123-127

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00356

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2023-01-01
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] LRRK2 negatively regulates glucose tolerance via regulation of membrane translocation of GLUT4 in adipocytes.2023

    • 著者名/発表者名
      Kawakami Fumitaka、Imai Motoki、Isaka Yuki、Cookson Mark R.、Maruyama Hiroko、Kubo Makoto、Farrer Matthew J.、Kanzaki Makoto、Kawashima Rei、Maekawa Tatsunori、Tamaki Shun、Kurosaki Yoshifumi、Kojima Fumiaki、Ohba Kenichi、Ichikawa Takafumi
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 13 号: 12 ページ: 2200-2214

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13717

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Interleukin-13 Mediates Non-Steroidal Anti-Inflammatory-Drug-Induced Small Intestinal Mucosal Injury with Ulceration2023

    • 著者名/発表者名
      Kawashima Rei、Tamaki Shun、Hara Yusuke、Maekawa Tatsunori、Kawakami Fumitaka、Ichikawa Takafumi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 19 ページ: 14971-14971

    • DOI

      10.3390/ijms241914971

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] NSAIDs起因性小腸粘膜傷害に関与する免疫制御因子2023

    • 著者名/発表者名
      大久保 裕可里, 川島 麗, 玉木 竣, 前川 達則, 市川 尊文
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腸管神経系におけるタウリンの生理作用の解明2023

    • 著者名/発表者名
      矢持 光理, 前川 達則, 玉木 竣, 川島 麗, 市川 尊文
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腸管神経におけるαシヌクレインの凝集化と水輸送の関係2023

    • 著者名/発表者名
      太田 成海, 前川 達則, 玉木 竣, 川島 麗, 市川 尊文
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腹膜播種治療におけるドラッグキャリアとしてのムチン実用化への挑戦2023

    • 著者名/発表者名
      三澤 乃々佳, 川島 麗, 玉木 竣, 前川 達則, 市川 尊文
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 高脂肪・高タンパク質摂取による腸管収縮変化2023

    • 著者名/発表者名
      植松 檀, 川島 麗, 玉木 竣, 前川 達則, 市川 尊文
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腸管神経新生におけるLRRK2の役割と変異によるパーキンソン病病態形成機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      前川 達則, 川島 麗, 玉木 竣, 矢持 光理, 三澤 乃々佳, 大久保 裕可里, 太田 成海, 植松 檀, 山田 結理, 原 勇輔, 市川 尊文
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] モノクローナル抗体を用いたラット小腸ムチンの分離同定2023

    • 著者名/発表者名
      栗原 誠, 五艘 行信, 飯田 泰広, 川島 麗, 市川 尊文
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腹膜播種の温熱治療効果に対する腹腔内環境への関与2023

    • 著者名/発表者名
      玉木 竣, 川島 麗, 河村 由紀, 前川 達則, 川上 文貴, 市川 尊文
    • 学会等名
      第41回サイトプロテクション研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Nippostrongylus brasiliensis 感染感受性における終末糖化産物受容体の役割The role of RAGE in susceptibility to Nippostrongylus brasiliensis infection2023

    • 著者名/発表者名
      坪川大悟, 佐藤雅, 川上文貴, 川島麗, 市川尊文
    • 学会等名
      第92回日本寄生虫学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腸管神経系におけるタウリンの生理作用の解析2022

    • 著者名/発表者名
      矢持光理, 前川達則, 玉木竣, 川島麗, 川上文貴, 市川尊文
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 腸管神経系におけるαシヌクレインの局在解析2022

    • 著者名/発表者名
      太田成海, 前川達則, 玉木竣, 川上文貴, 川島麗, 市川尊文
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 放射線誘導性消化管傷害におけるヒスタミンH2受容体拮抗作用による粘膜防御2022

    • 著者名/発表者名
      大久保裕可里, 川島麗, 玉木竣, 川上文貴, 前川達則, 市川尊文
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] LRRK2はAKTおよびSTAT3のリン酸化を介して肺腺がん細胞の遊走能を調節する2022

    • 著者名/発表者名
      今井基貴, 川上文貴, 川島麗, 朽津有紀, 西原奈菜枝, 田村慶介, 一戸昌明, 村雲芳樹, 長塩亮
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Investigation of role of leucine rich-repeat kinase 2 (LRRK2) in lung cancer.2022

    • 著者名/発表者名
      今井基貴, 川上文貴, 川島麗, 朽津有紀, 一戸昌明, 村雲芳樹, 長塩亮
    • 学会等名
      第111回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Functional analysis of LRRK2 in the migration ability of lung adenocarcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      今井基貴, 川上文貴, 川島麗, 朽津有紀, 西原奈菜枝, 田村慶介, 一戸昌明, 村雲芳樹, 長塩亮
    • 学会等名
      日本プロテオーム学会2022年大会 (20th JHUPO)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 腸炎におけるヒスタミンH2受容体拮抗による腸内フローラバランスの正常化2022

    • 著者名/発表者名
      川島麗, 玉木竣, 前川達則, 川上文貴, 三澤乃々佳, 大久保裕可里, 植松檀, 矢持光理, 太田成海, 栗原誠, 市川尊文
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] DSS腸炎モデルマウスを用いたIBD疾患感受性遺伝子LRRK2の腸炎における役割解析2022

    • 著者名/発表者名
      川上文貴, 石川勇太, 玉木竣, 川島麗, 前川達則, 大場謙一, 市川尊文
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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