活性化血小板をターゲットとした炎症性腸疾患バイオマーカー同定と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K07995
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 長沼 誠 関西医科大学, 医学部, 教授 (00265810)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 活性化血小板 / 血小板-単球複合体 / 炎症性腸疾患 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患（IBD）はいまだ病因が不明であり、治療に難渋する症例が存在する。現在多くの機序の異なる薬剤が開発されているが、予後予測可能なバイオマーカーは存在しない。内視鏡的・組織学的改善例においても再燃する理由の1つとして血小板機能活性化の持続の可能性があると考えられる。本研究では活性化血小板や血小板・白血球複合体の観点から新規バイオマーカー探索をおこない、既存のマーカーに比して治療効果、予後などの臨床上重要な転帰を予測できるような、相補的・互換的マーカーの開発をおこなう。また腸炎動物モデルを用いて本研究によって同定された有力な血小板関連マーカーをターゲットとした新規治療開発を目指したい。

研究実績の概要

炎症性腸疾患(IBD)は若年に発症し慢性に炎症が持続することにより、患者の生活の質を妨げる難治性炎症性腸疾患である。IBD患者の活動期に血小板増加や機能亢進が認められることは報告されているが、臨床的に有用な血小板表面マーカーの探索に関する研究、特に数多くのマーカーを網羅的に解析している報告はない。本研究は活性化血小板、単球―血小板結合体をターゲットとした、重症度、治療効果予測、治療効果判定、再燃予測などに有用な疾患バイオマーカーや治療標的となり得る血小板分子を同定し、また活性化血小板をターゲットとした従来の作用機序とは異なる新規治療薬候補を開発することを目的とし、研究を開始してきた。
すでに、健常人に比して、IBD患者における活性化血小板マーカーであるCD62Pの発現が血小板において優位に高いことを示してきたが、今年度はCD62P以外のD40L、CD63、PAC-1、Annexin V、CD36の割合をフローサイトメトリーで検討した。CD40LおよびCD36の割合はIBD患者でやや高い傾向にあるものの有意差はないことを示し、CD62PがIBD患者における血小板活性化のマーカーとして有用性あることが示唆された。またIBDの中でも潰瘍性大腸炎（UC）の方がクローン病や腸管ベーチェット病より有意に発現の割合が高いことを示した、また血小板や血小板-単球複合体(platelet-monocyte-complex; PMC)の発現についても検討し、重症度の高い症例において、PMC発現の割合が高いことより、血小板活性化、特にPMCがUCの重症化や難治化に血小板活性化が重要である可能性を示した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

可溶性CD62PやCD40Lなどの活性化血小板に関与するサイトカインの測定、またバイオマーカーや血栓症の合併のリスク予測としての有用性について検討が終了していないため。

今後の研究の推進方策

活性化血小板や血小板-単球複合体がUCの重症化に寄与することは明らかにしてきたが、活性化血小板の表面分子であるCD62Pの測定はやや時間を要するため、より簡便に検査可能な方法を検討するため、活性化血小板に関与する、血清CD62PやCD40Lの濃度をELISAにて測定しバイオマーカーとしての有用性を今後検討予定である。またバイオマーカーとしての有用性を検討するために、内視鏡的重症度や組織学的重症度との関連や治療前後におけるCD62PやPMCの発現の推移について検討していきたい。さらにはマウス腸炎モデルにおけるCD62Pに対する抗体を投与した場合の腸炎抑制効果についても検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Medical treatment selection and outcomes for hospitalized patients with severe ulcerative colitis as defined by the Japanese criteria (2024)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Nakamura N, Kunisaki R, Matsuoka K, Yamamoto S, Kawamoto A, Saito D, Kobayashi T, Nanki K, Narimatsu K, Shiga H, Esaki M, Yoshioka S, Kato S, Saruta M, Tanaka S, Yasutomi E, Yokoyama K, Moriya K, Tsuzuki Y, Ooi M, Fujiya M, Nakazawa A, Takagi T, Omori T, Tahara T, Hisamatsu T; Japanese UC Study Group.
  • 雑誌名: J Gastroentrol 巻: 59 号: 4 ページ: 302-314
  • DOI: 10.1007/s00535-024-02079-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world efficacy and safety of first- and second-advanced therapy in hospitalized patients with ulcerative colitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Kobayashi T, Kinisaki R, Yamamoto S, Matsuoka K, Kawamoto A, Saito D, Nanki K, Narimatsu K,Shiga H, T,Esaki M, Yoshioka S, Kato S, Saruta M, Tanaka S, Yasutomi E, Yokoyama K,Moriya K, Tsuzuki Y, Ooi M, Fujiya M,Nakazawa A, Abe T,Hisamatsu T.
  • 雑誌名: J Gastroentrol 巻: 58 号: 12 ページ: 1198-1210
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02048-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined serum albumin, fecal immunochemical test, and leucine-rich alpha-2 glycoprotein levels for predicting prognosis in remitting patients with ulcerative colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura N, Honzawa Y, Nishimon S, Sano Y, Tokutomi Y, Ito Y, Yagi N, Kobayashi S, Aoi M, Tahara T, Fukata N, Fukui T, Naganuma M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 号: 1 ページ: 13863-13863
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41137-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the initial dose and reduction rate of corticosteroid for ulcerative colitis in clinical practice (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Fukata N, Sano Y, Nishimon S, Aoi M, Tomiyama T, Fukui T, Omiya M, Okazaki K, Naganuma M
  • 雑誌名: JGH Open. 巻: 6 号: 9 ページ: 612-620
  • DOI: 10.1002/jgh3.12796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Platelet actibation and platelet-monocyte interactions correlate with mucosal inflammation and disease severity in ulcerative colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sano Y, Tomiyama T, Naganuma M
  • 学会等名: United European Gastroenterology WEEK
  • 国際学会