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免疫老化関連細胞による自己免疫性膵炎発症メカニズムの解明と治療候補分子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22K07997
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関兵庫医科大学

研究代表者

大村谷 昌樹  兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)

研究分担者 今坂 舞  兵庫医科大学, 医学部, 助教 (50759553)
西浦 弘志  兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90284760)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード免疫老化関連T細胞 / 自己免疫性膵炎 / オステオポンチン / CD153 / 免疫老化 / T細胞
研究開始時の研究の概要

加齢に伴い、個体の免疫機能は外来病原体に対する獲得免疫応答の低下(易感染性)や過剰な炎症反応(慢性炎症)などの特徴的な変化を示し、「免疫老化」と呼ばれている。免疫老化は、ガンを含むさまざまな加齢関連疾患に関与するが、特にT細胞を産生する胸腺の機能は早期に低下(退化萎縮)することから、免疫細胞の全体的な機能劣化はT細胞がもっとも影響すると考えられている。本研究では免疫老化関連T細胞が若齢時より顕著に増加し、膵臓、肝臓、唾液腺などに自己免疫疾患様の病態を自然発症するユニークなマウスモデルをもいて、その病態を解明する。

研究実績の概要

アポトーシス関連蛋白RP(ribosomal protein)S19に変異型を置換したRPS19 KIマウス(以下Nishiuraマウス)は生理的環境下で加齢に伴い唾液腺、膵臓、肝臓に免疫老化関連T細胞
(Senescence-associated T細胞; SA-T細胞)が集簇し、実質細胞(腺房細胞、肝細胞)の脱落と線維化を伴いながら、それぞれシェーグレン症候群、自己免疫性膵炎(autoimmune pancreatitis; AIP)様、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を自然発症する。
これまでの解析からNishiuraマウスでは、週齢が増すごとにそれら臓器にCD153陽性T細胞が集簇し、CD153(+)SA-T細胞を移入することで、KIマウスにおける病態が促進される。またCD153(+)SA-T細胞が産生する血中オステオポンチン(OPN)濃度が上昇することを明らかにした。
RNAシークエンス解析からSA-T細胞が(老化した)B細胞を活性化し、自己抗体を産生する過程でGPR-X遺伝子がその活性化に関与していることを明らかにした。
このGpr-Xについてその機能を抑制するペプチド、抗体、低分子化合物をそれぞれ作製し、その病態の抑制機能を調べた。その結果、血中OPN濃度はそれぞれの濃度依存的に低下することを明らかにした。また、病理学的検討においても、リンパ球浸潤の抑制、線維化の抑制も確認することができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Gpr-Xタンパクに対する市販の抗体がなく、新規に作製する必要があったが、いくつかの抗体を得ることができ、病態改善効果の検討と平行しながら、その抗体の特異性を確認している。
低分子化合物のスクリーニングでは、そのスクリーニング系の構築に時間を要したため。

今後の研究の推進方策

①GPR-Xを標的とした治療薬の開発;GPRは7回膜貫通型受容体で、特にGPR-Xはオーファンレセプターとして知られている。長い細胞外領域を持つ接着性GPRファミリーに属しているため、その領域にターゲットを絞り、中和抗体を設計、作製したが、その評価を最終年度に確定させる。評価は病理、血中OPN濃度を指標とする。
②マウス自己免疫性膵炎のマーカーの検出;RPS19 KIマウスと野生型マウスの①血液、②膵臓の抽出液、を用いたプロテオーム、メタボローム解析を行い、指標となるタンパク質の抽出を行う(ヒト自己免疫性膵炎では血中IgG4が上昇することが知られているが、マウスではこの測定が困難であるため)。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Beclin1 is essential for the pancreas development2023

    • 著者名/発表者名
      Mehanna Sally、Arakawa Satoko、Imasaka Mai、Chen Wenting、Nakanishi Yuto、Nishiura Hiroshi、Shimizu Shigeomi、Ohmuraya Masaki
    • 雑誌名

      Developmental Biology

      巻: 504 ページ: 113-119

    • DOI

      10.1016/j.ydbio.2023.09.008

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reg family proteins contribute to inflammation and pancreatic stellate cells activation in chronic pancreatitis2023

    • 著者名/発表者名
      Chen Wenting、Imasaka Mai、Lee Miyu、Fukui Hirokazu、Nishiura Hiroshi、Ohmuraya Masaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 12201-12201

    • DOI

      10.1038/s41598-023-39178-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Identification of a novel type of focal adhesion remodelling via FAK/FRNK replacement, and its contribution to cancer progression2023

    • 著者名/発表者名
      Tsujioka M, Miyazawa K, Ohmuraya M, Nibe Y, Shirokawa T, Hayasaka H, Mizushima T, Fukuma T, Shimizu S
    • 雑誌名

      Cell Death & Disease

      巻: 14 号: 4 ページ: 256-256

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05774-4

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] VGLL3 is a mechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis through liquid-liquid phase separation2023

    • 著者名/発表者名
      Horii Yuma、Matsuda Shoichi、Toyota Chikashi、Morinaga Takumi、Nakaya Takeo、Tsuchiya Soken、Ohmuraya Masaki、Hironaka Takanori、Yoshiki Ryo、Kasai Kotaro、Yamauchi Yuto、Takizawa Noburo、Nagasaka Akiomi、Tanaka Akira、Kosako Hidetaka、Nakaya Michio
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 1-19

    • DOI

      10.1038/s41467-023-36189-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Double deficiency of cathepsin B and L in the mouse pancreas alters trypsin activity without affecting acute pancreatitis severity2022

    • 著者名/発表者名
      Chen Wenting、Imasaka Mai、Iwama Hideaki、Nishiura Hiroshi、Ohmuraya Masaki
    • 雑誌名

      Pancreatology

      巻: 22 号: 7 ページ: 880-886

    • DOI

      10.1016/j.pan.2022.08.011

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of transgenic mice expressing a FRET biosensor, SMART, that responds to necroptosis2022

    • 著者名/発表者名
      Murai Shin、Takakura Kanako、Sumiyama Kenta、Moriwaki Kenta、Terai Kenta、Komazawa-Sakon Sachiko、Seki Takao、Yamaguchi Yoshifumi、Mikami Tetuo、Araki Kimi、Ohmuraya Masaki、Matsuda Michiyuki、Nakano Hiroyasu
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 5 号: 1 ページ: 1331-1331

    • DOI

      10.1038/s42003-022-04300-0

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Deficiency of Reg family proteins alleviate pancreatic damage and fibrosis in chronic pancreatitis2023

    • 著者名/発表者名
      Wenting Chen, Mai Imasaka, Michihiko Sugimoto,Hiroshi Nishiura, Masaki Ohmuraya
    • 学会等名
      36th International Mammalia Genome Conference
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Targeting Reg family proteins as a potential therapeutic strategy for CP2023

    • 著者名/発表者名
      Wenting Chen, Mai Imasaka, Hiroshi Nishiura,Hirokazu Fukui, Masaki Ohmuraya
    • 学会等名
      第54回日本膵臓学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Cathepsin Btsb and L deficientCtsl deficient in the mouse pancreas elevated trypsin activity with unaffected severity of in experimental acute pancreatitis2022

    • 著者名/発表者名
      Wengtin Chen, Masaki Ohmuraya
    • 学会等名
      第26回国際膵臓学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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