| 研究課題/領域番号 |
22K07997
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
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| 研究分担者 |
今坂 舞 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (50759553)
西浦 弘志 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90284760)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 免疫老化関連T細胞 / 自己免疫性膵炎 / オステオポンチン / CD153 / 免疫老化 / T細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
加齢に伴い、個体の免疫機能は外来病原体に対する獲得免疫応答の低下（易感染性）や過剰な炎症反応（慢性炎症）などの特徴的な変化を示し、「免疫老化」と呼ばれている。免疫老化は、ガンを含むさまざまな加齢関連疾患に関与するが、特にT細胞を産生する胸腺の機能は早期に低下（退化萎縮）することから、免疫細胞の全体的な機能劣化はT細胞がもっとも影響すると考えられている。本研究では免疫老化関連T細胞が若齢時より顕著に増加し、膵臓、肝臓、唾液腺などに自己免疫疾患様の病態を自然発症するユニークなマウスモデルをもいて、その病態を解明する。
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| 研究実績の概要 |
アポトーシス関連蛋白RP(ribosomal protein)S19に変異型を置換したRPS19 KIマウス（以下Nishiuraマウス）は生理的環境下で加齢に伴い唾液腺、膵臓、肝臓に免疫老化関連T細胞
（Senescence-associated T細胞; SA-T細胞）が集簇し、実質細胞（腺房細胞、肝細胞）の脱落と線維化を伴いながら、それぞれシェーグレン症候群、自己免疫性膵炎（autoimmune pancreatitis; AIP）様、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を自然発症する。
これまでの解析からNishiuraマウスでは、週齢が増すごとにそれら臓器にCD153陽性T細胞が集簇し、CD153(+)SA-T細胞を移入することで、KIマウスにおける病態が促進される。またCD153(+)SA-T細胞が産生する血中オステオポンチン(OPN)濃度が上昇することを明らかにした。
RNAシークエンス解析からSA-T細胞が（老化した）B細胞を活性化し、自己抗体を産生する過程でGPR-X遺伝子がその活性化に関与していることを明らかにした。
このGpr-Xについてその機能を抑制するペプチド、抗体、低分子化合物をそれぞれ作製し、その病態の抑制機能を調べた。その結果、血中OPN濃度はそれぞれの濃度依存的に低下することを明らかにした。また、病理学的検討においても、リンパ球浸潤の抑制、線維化の抑制も確認することができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Gpr-Xタンパクに対する市販の抗体がなく、新規に作製する必要があったが、いくつかの抗体を得ることができ、病態改善効果の検討と平行しながら、その抗体の特異性を確認している。
低分子化合物のスクリーニングでは、そのスクリーニング系の構築に時間を要したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
①GPR-Xを標的とした治療薬の開発；GPRは7回膜貫通型受容体で、特にGPR-Xはオーファンレセプターとして知られている。長い細胞外領域を持つ接着性GPRファミリーに属しているため、その領域にターゲットを絞り、中和抗体を設計、作製したが、その評価を最終年度に確定させる。評価は病理、血中OPN濃度を指標とする。
②マウス自己免疫性膵炎のマーカーの検出；RPS19 KIマウスと野生型マウスの①血液、②膵臓の抽出液、を用いたプロテオーム、メタボローム解析を行い、指標となるタンパク質の抽出を行う（ヒト自己免疫性膵炎では血中IgG4が上昇することが知られているが、マウスではこの測定が困難であるため）。
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