| 研究課題/領域番号 |
22K08004
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
奥新 和也 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40753918)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / 胆汁酸 / BSEP / MRP2 / 胆汁酸組成 / トランスポーター / ノックアウトマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
排出型の胆汁酸トランスポーターであるBSEPおよびMRP2の肝臓における発現が、ヒトNAFLDの病期進行に応じて低下傾向であることに着目し、ヒトNASHの病態をより良く模倣するモデルとなり得るBsep-Mrp2ヘテロノックアウトマウスを作成する。
高脂肪食負荷との連関による肝表現型の変化、肝臓・腸管・血清といった全身における胆汁酸・脂質代謝の変化、さらにはこれらの変化に重要な役割を果たす腸内細菌叢の変化を明らかとする。
本モデルを用いて、胆汁酸排出機構を起点とするNAFLD・NASHの病態解明、そして未だ確立した治療薬が存在しないNAFLD・NASHの新規治療の開発および創薬を目標としたい。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は、ヒト肝生検組織を用いた検討において、肝細胞からの胆汁酸排出を司るトランスポーターbile salt export pump (BSEP)およびMultidrug resistance-associated protein 2(MRP2)の肝内発現がNAFLDの進行に従い低下することを見出したことを起点として、BSEPおよびMRP2がNAFLDの進行すなわちNASHの病態形成に関わっている可能性について検討を行った。
本研究では、BsepおよびMrp2のダブルヘテロノックアウトマウス（Bsep-Mrp2 HKOマウス）、Bsep HKOマウス、Mrp2 HKOをそれぞれ作出し、8週齢から20週齢にかけて高脂肪食または通常食の投与を行った。
当該年度においては、これらのマウスにおける肝臓および腸管での遺伝子発現を中心に検討を行った。興味深いことに、Bsep-Mrp2 HKOマウスの胆汁酸代謝関連の遺伝子発現は、肝臓および腸管の双方において、Bsep HKOよりもMrp2 HKOとの類似性が示唆された。
この知見は胆汁酸排出においてdriving forceはBSEPとされ、MRP2は副次的な役割を担っているが、その対象とする基質は異なっており、Mrp2の遺伝子発現の変化が高脂肪食摂取下の胆汁酸代謝に大きな影響を及ぼすことを示唆するものである。今後、肝臓、腸管および血清中の胆汁酸組成にも着目し、胆汁酸トランスポーターを起点とする広範な代謝異常のメカニズムについてさらなる検討を加えたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
BSEP-MRP2ヘテロノックアウトマウスの産出は依然として容易ではないが、当該年度では徐々に個体数が確保され、詳細な検討が可能となってきた。
肝臓、腸管および血清の遺伝子発現、胆汁酸組成および腸肝循環に中心的に寄与する腸内細菌叢について詳細な検討を行っていきたい。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題においては、肝臓・小腸（特に胆汁酸の再吸収が行われる回腸末端部）・腸管内容物（小腸および直腸）および血清と臓器連関の検討に重点をおいている。
採取した各臓器においてLC-TOFMSにて胆汁酸分画を解析し、肝臓・小腸における胆汁酸および脂質代謝関連遺伝子・タンパクの発現解析に加えて、腸内細菌叢の16S rRNA系統解析を行いたい。
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