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ウイルス制御下の肝病態制御機構に関与する新規標的分子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22K08005
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

中川 美奈  東京医科歯科大学, 統合教育機構, 准教授 (30401342)

研究分担者 朝比奈 靖浩  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
柿沼 晴  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444)
岡本 隆一  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード肝線維化 / 慢性肝疾患 / TNFα / ケモカイン / 肝星細胞 / iPS細胞 / 肝硬変
研究開始時の研究の概要

代表者らが独自に構築した2000例以上からなる慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースと研究分担者らが確立してきた研究基盤に基づき、臨床的に有意な肝疾患予後の背景因子とバイオマーカーの探索を継続する。同時に、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を肝細胞特異的、及び間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを用いて、肝線維化における機能的意義について解明することで、肝線維化において重要な機能を呈する分子標的を新たに抽出し、今後の抗線維化治療の創薬基盤とすること、さらに自己由来ヒトiPS由来細胞を用いた肝星細胞を利用したpersonalized medicineの基盤技術となることを目指す。

研究実績の概要

本研究計画では(1) 独自の慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースから臨床的に有意な背景因子とバイオマーカーを探索し、(2) TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を肝細胞特異的、及び間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを用いて、肝線維化におけるその機能的意義を解析するとともに、肝線維化の過程で当該分子により調節される分子機構を明らかにする。さらに(3)標的分子をゲノム編集したヒトiPS細胞株由来肝間葉系細胞(星細胞様細胞)を誘導し、標的分子が本細胞でも同様の機能を呈することを検証することを目的に下記の研究を行い、今年度の成果として下記を得た。

2014年9月から2023年8月までに登録された1267例のうち、DAA治療前のHCC既往なしかつSVRを達成した1089例を対象としてSVR後の肝発癌および生命予後と代謝異常の関連について検討した結果、SVR時のGGT高値は飲酒や糖尿病の有無に関わらずHCC発癌と関連し、肝線維化進展のない患者においては糖尿病と並ぶ死亡リスクであった。SVR後のGGTレベルは飲酒や糖尿病などの生活習慣因子による誘導だけでなくC型肝炎特異的な酸化ストレスを反映している可能性がある。また、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子の作用に関しては、間葉系細胞特異的に標的分子を欠損させたマウスにおいて、肝障害を与えない状態でも肝星細胞由来ケモカイン産生が亢進し、肝線維化が形成された。さらに下流関連分子を阻害することで、ケモカイン産生を抑制した(第59回日本肝臓学会総会で発表)。引き続き本機構に関わる分子の機能解析を更に進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究では抗線維化療法の新規標的分子の探索と開発へ貢献すること目的に、基礎および臨床研究の両面から取り組んでいるが、臨床情報データベースを用いた解析、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を星細胞特異的に欠損させたマウスの解析について、いずれも2022-23年度までに予定していた研究計画は完了し、次の段階に進めている。

基礎的検討としては、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を抑制すると、肝障害を与えない状態でも肝星細胞由来ケモカイン産生が亢進し、肝線維化が形成された。さらに下流関連分子を阻害することでそのケモカイン産生を抑制することが示された。標的分子によるケモカイン産生制御に関する分子機構に関しても、現在詳細な解析を進めており、肝線維化診断と治療の標的として有望な分子の同定へと研究を進めている。
また、臨床研究においてもSVR後にGGTが高値の患者は肝発癌や死亡のリスクが高く、慎重なサーベイランスが求められることがデータで示され、現在論文投稿中である。

今後の研究の推進方策

基礎的検討においては、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子が肝星細胞における機能を明らかにする。RNAシークエンスなどの網羅的な発現解析により、その標的分子としても絞り込みは進んでおり、今後は標的分子との機能相関の解析へと進捗させる予定である。同時に、標的分子を欠損および過剰発現するヒトiPS細胞由来星細胞を用いた検証解析、前記データベースを用いた慢性肝疾患臨床検体における検証解析へと進めてゆく予定である。
臨床研究においても、近年、生活習慣因子がリスクとして注目されており、DAAによるSVR後の肝発癌および予後と代謝異常の関連の解明が課題となっている中で、SVR後のGGTレベルは飲酒や糖尿病などの生活習慣因子による誘導だけでなくC型肝炎特異的な酸化ストレスを反映している可能性が示唆され、ひきつづき基礎的な解析と組み合わせて本課題の成果につなげたいと考えている。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (29件) (うち国際学会 3件、 招待講演 4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Analysis of prognosis and background liver disease in non-advanced hepatocellular carcinoma in two decades2024

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Azuma Seishin、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kawai-Kitahata Fukiko、Nitta Sayuri、Takahashi Marie、Fujioka Tomoyuki、Kishino Mitsuhiro、Anzai Tatsuhiko、Kakinuma Sei、Nakagawa Mina、Okamoto Ryuichi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 19 号: 3 ページ: 0297882-0297882

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0297882

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Correction: Impact of eradication of hepatitis C virus on liver-related and -unrelated diseases: morbidity and mortality of chronic hepatitis C after SVR2023

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Mina、Asahina Yasuhiro、Kakinuma Sei、Okamoto Ryuichi
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology

      巻: 58 号: 4 ページ: 311-312

    • DOI

      10.1007/s00535-023-01961-4

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors.2023

    • 著者名/発表者名
      Kaneko S, Asahina Y, Nakagawa M, Murakawa M, Miyazaki Y, Asakage T, Fukuda S, Namiki T, Kano Y, Nagata M, Tsuchiya J, Miyoshi M, Kitahata-Kawai F, Nitta S, Itsui Y, Kakinuma S, Okamoto R.
    • 雑誌名

      Hepatology Reserch

      巻: 53 号: 5 ページ: 450-459

    • DOI

      10.1111/hepr.13878

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of eradication of hepatitis C virus on liver-related and -unrelated diseases: morbidity and mortality of chronic hepatitis C after SVR.2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa M, Asahina Y, Kakinuma S, Okamoto R.
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology

      巻: 58 号: 4 ページ: 299-310

    • DOI

      10.1007/s00535-022-01940-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 【ウイルス肝炎Annual Update】C型肝炎 C型肝炎SVR後の生命予後2022

    • 著者名/発表者名
      中川 美奈, 朝比奈 靖浩
    • 雑誌名

      肝胆膵

      巻: 85 ページ: 49-57

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Association of metabolic abnormalities with HCC development and survival in CHC patients after SVR2024

    • 著者名/発表者名
      Mina Nakagawa, Miyako Murakawa, Masato Miyoshi, Shun Kaneko, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Sei Kakinuma, Ryuichi Okamoto and Yasuhiro Asahina
    • 学会等名
      APASL 2024 Kyoto
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Functional analysis of TNFAIP3 in murine hepatic stellate cells2023

    • 著者名/発表者名
      Sei Kakinuma, Keiya Watakabe, Masato Miyoshi, Mina Nakagawa, Yasuhiro Asahina
    • 学会等名
      The 3rd JSH International Liver Conference
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肝星細胞におけるTNFAIP3の機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      渡壁 慶也,三好 正人,柿沼 晴,稲田 賢人,持田 知洋,志水 太郎,土屋 淳,金子 俊,北畑 富貴子,新田 沙由梨,村川 美也子,井津井 康浩,中川 美奈,朝比奈 靖浩,岡本 隆一
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝疾患研究への応用に向けたヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド培養系の確立2023

    • 著者名/発表者名
      志水 太郎、三好 正人、土屋 淳、山田華穂、渡壁 慶也、持田 知洋、稲田 賢人、金子 俊、北畑 富貴子、村川 美也子、中川 美奈、朝比奈 靖浩、 岡本 隆一、 柿沼 晴
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞疾患モデルを利用した先天性肝線維症の治療標的の探索2023

    • 著者名/発表者名
      柿沼 晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝細胞癌への応用を目指した抗CTLA-4抗体薬における免疫関連有害事象肝障害の特徴と生存期間の解析2023

    • 著者名/発表者名
      金子 俊, 朝比奈 靖浩, 村川 美也子, 稲田 賢人, 持田 知洋, 渡壁 慶也, 志水 太郎, 土屋 淳, 三好 正人, 北畑 富貴子, 新田 沙由梨, 中川 美奈, 柿沼 晴, 岡本 隆一
    • 学会等名
      第59回日本肝癌研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析2023

    • 著者名/発表者名
      村川美也子・中川美奈・朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第65回日本消化器病学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析2023

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] C型肝炎SVR後の高リスク群囲い込みの検討2023

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第59回日本肝癌研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Factors associated with HCC development and patients’ survival in patients with an SVR2023

    • 著者名/発表者名
      Mina Nakagawa, Miyako Murakawa, Masato Miyoshi, Shun Kaneko, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina and Ryuichi Okamoto
    • 学会等名
      The 3rd JSH International Liver Conference
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] C型慢性肝疾患におけるSVR後の肝発癌および予後リスク因子の解析2023

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、村川美也子、柿沼晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第31回抗ウイルス療法学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 当院におけるDAA治療実績と院内連携の取り組み2023

    • 著者名/発表者名
      中川美奈
    • 学会等名
      第3回 Hepatology Summit in Tokyo
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] S V R後の生命予後の検討2022

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第108回日本消化器病学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] C型慢性肝疾患ウイルス排除後の肝発癌予後の検討2022

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第58回日本肝癌研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Debate Colosseum on Clinical Questions(ウイルス肝炎)2022

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、長沖祐子、保坂哲也、内田義人、須田剛生
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] SVR後の生命予後リスク因子の解析2022

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 本学における肝疾患レジストリ研究の現況と課題2022

    • 著者名/発表者名
      中川美奈
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] SVR後の肝発癌リスクおよび予後の解析2022

    • 著者名/発表者名
      中川美奈,村川美也子,朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第44回日本肝臓学会東部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] C型ウイルス肝疾患の最新情報 ~御茶ノ水リバーカンファレンスのデータを中心に~2022

    • 著者名/発表者名
      中川美奈
    • 学会等名
      第22回 御茶ノ水リバーカンファレンス
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] TERT領域へのHBVゲノム挿入が癌形質獲得に与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      新田 沙由梨, 柿沼 晴, 持田 知洋, 渡壁 慶也 ,志水 太郎, 土屋 淳, 三好 正人,北畑 富貴子, 村川 美也子, 井津井 康浩, 中川 美奈, 東 正新, 朝比奈 靖浩
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] iPS細胞由来肝構成細胞を用いた肝線維化モデルと分子機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      三好正人、柿沼 晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第108回日本消化器病学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞を利用したB型肝炎ウイルス関連肝細胞癌発癌におけるMLL4の機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      土屋 淳、 柿沼 晴、 三好 正人、 志水 太郎、 渡壁 慶也、 持田 知洋、 北畑 富貴子、 新田 沙由梨、 村川 美也子、 井津井 康浩、 東 正新、 中川 美奈、 朝比奈 靖浩、 岡本 隆一
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイドの樹立と疾患モデルへの応用2022

    • 著者名/発表者名
      志水 太郎、 三好 正人、 柿沼 晴、 土屋 淳、 持田 知洋、 渡壁 慶也、 北畑 富貴子、 新田 沙由梨、 村川 美也子、 井津井 康浩、 東 正新、 中川 美奈、 朝比奈 靖浩、 岡本 隆一
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝構成細胞を用いた細胞間相互作用の解析2022

    • 著者名/発表者名
      柿沼 晴、三好正人、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] B型肝炎ウイルスのMLL4領域へのintegrationによる発癌メカニズムの解析2022

    • 著者名/発表者名
      土屋淳、柿沼晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      JDDW2022/第26回日本肝臓学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] TNFαシグナルを介した肝星細胞の活性化調節機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      渡壁 慶也、 柿沼 晴、 朝比奈 靖浩
    • 学会等名
      第44回日本肝臓学会東部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞を用いたHBV integrationモデルの樹立と悪性形質獲得に関わる分子機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      新田 沙由梨、 柿沼 晴、 朝比奈 靖浩
    • 学会等名
      第44回日本肝臓学会東部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 脂肪性肝疾患の病態形成における腸管疾患の関与 クローン病での解析2022

    • 著者名/発表者名
      渡壁 慶也、 金子 俊、 朝比奈 靖浩、 稲田 賢人、 持田 知洋、 志水 太郎、 土屋 淳、 三好 正人、 北畑 富貴子、新田 沙由梨、 村川 美也子、 藤井 俊光、 井津井 康浩、 中川 美奈、 柿沼 晴、 岡本 隆一
    • 学会等名
      第44回日本肝臓学会東部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] TNFα関連シグナルを介した肝星細胞の活性化調節機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      柿沼 晴、渡壁慶也、三好正人、中川美奈、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第36回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 東京医科歯科大学 消化器内科

    • URL

      https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/index.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 研究の紹介ー肝臓ー

    • URL

      https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/research/liver.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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