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肝への異所性脂肪蓄積制御の機序解明によるNASHの新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K08006
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関新潟大学

研究代表者

坂牧 僚  新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40792289)

研究分担者 寺井 崇二  新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)
上村 顕也  新潟大学, 医歯学系, 教授 (00579146)
阿部 寛幸  新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (50880168)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード非アルコール性脂肪性肝炎 / メラノコルチン4受容体 / 肥満症 / NASHモデルマウス / 異所性脂肪蓄積
研究開始時の研究の概要

我々は今までの研究において、高度肥満を呈しつつも肝の異所性脂肪蓄積が軽度な、脂肪性肝炎を起こさない新規モデルマウスを作成した。このマウスは転写制御因子であるMaidと肥満に関与するMC4Rの両遺伝子を欠損する。このモデルマウスと、既存の非アルコール性脂肪性肝炎モデルマウスを比較することにより、脂肪蓄積および慢性炎症の機序の解明を行う。

研究実績の概要

本研究は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の病態解明を目的として、新規に作成した高度肥満モデルマウスである、Maid、MC4R両遺伝子欠損マウスに対する肥満の原因解析を目的としている。
本モデルマウスは内臓脂肪組織、皮下脂肪組織の両方において白色脂肪細胞の過剰な増大を示し、それが過度の脂肪蓄積の原因であると考えられた。その過剰な脂肪蓄積にはMC4R遺伝子欠損に伴う交感神経を介したシグナルの低下が関与していると考えられた。
加えて組織における炎症の評価を行うと、過度の脂肪蓄積にも関わらず炎症性(M1)マクロファージの増加がみられず、Maid遺伝子による炎症の抑制が脂肪蓄積に寄与していると考えられた。
Maid遺伝子は腸管バリア機構に関与することが報告されており、現在そのメカニズムについて解析を継続している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肥満に至る経路の解析において、MC4R遺伝子欠損に伴う交感神経を介したシグナルの低下により過剰な脂肪蓄積が起こり、加えてマクロファージを介した内臓脂肪細胞における炎症の抑制がMC4R,Maid両遺伝子欠損マウスの高度肥満の主たる原因であると判明した。
現在はより詳細なMaid遺伝子欠損の影響を評価するため、腸管バリア機構に着目して解析を継続している。

今後の研究の推進方策

今後は脂肪細胞における慢性炎症の網羅的評価や、初代培養を用いた脂肪蓄積に関与する分子生物学的な評価を行うことにより、Maid遺伝子欠損による脂肪細胞での影響を解明する予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2024

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] 新規肥満モデルマウスの開発と表現型解析2024

    • 著者名/発表者名
      坂牧僚,小山究太郎,森田真一,若林拓哉,阿部寛幸,上村顕也,寺井崇二
    • 学会等名
      第14回 肥満と消化器疾患研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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